学科前沿：肿瘤的表观遗传学（DNA甲基化）及标志物研究应用｜易基因

易基因科技

于 2022-04-07 09:46:30 发布

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分类专栏：技术解读文献科普精准医学文章标签：生物信息学生物学经验分享

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本文详细介绍了DNA甲基化在肿瘤发生发展中所扮演的角色，包括基因突变、基因组不稳定性和异常基因表达。探讨了肿瘤细胞的表观遗传特征，如去分化、全基因组低甲基化和组织特异性甲基化模式。同时，阐述了DNA甲基化作为肿瘤的早期筛查、预后标志物和药物疗效预测标志物的应用，并提及了相关基因如P16和SEPTIN9在肿瘤标志物中的重要性。此外，文章还提到了DNA甲基化检测技术的选择和临床研究进展。

摘要由CSDN通过智能技术生成

大家好，这里是专注表观组学十余年，领跑多组学科研服务的易基因。

DNA甲基化（DNA Methylation）能够在不改变DNA序列的前提下，把甲基添加到DNA分子上，从而实现改变遗传表现的效果。

DNA甲基化后，尽管核苷酸顺序未变，但是可能导致染色体的结构发生改变，有可能通过关闭抑癌基因，从而导致肿瘤发生。近年来的大量研究表明，DNA异常甲基化与肿瘤的发生、发展、细胞癌变有着密切的联系。DNA甲基化水平（即甲基化谱）和特定基因甲基化程度改变可作为肿瘤诊断指标。

本期小编主要就肿瘤的表观遗传学（DNA甲基化）及标志物研究应用研究进行概括性总结。

DNA甲基化在肿瘤发生发展中的作用
引发基因组点突变：CpG甲基化更容易发生点突变（C>T），这导致在致癌因素下C>T突变频率增加，引发癌症。
导致基因组不稳定：转座子、着丝粒区的重复原件DNA甲基化丢失会导致基因组变得不稳定。
导致异常的基因表达：异常的DNA甲基化会引起原癌基因激活和抑癌基因失活。

2、肿瘤细胞部分异常甲基化基因

生长调控、细胞分化相关基因；
侵袭性相关基因；
基因稳定性有关的基因。

3、肿瘤的表观基因组学特征

（1）胚胎化、去分化

肿瘤细胞发生去分化样的表观遗传变化
宿主间质细胞发生适应性的表观遗传变化（可形成促进肿瘤生长的微环境）

组织干细胞本身它还是要服从组织的控制，不该分裂时不分裂，但当它变成肿瘤以后，就不受管控。机体大部分的肿瘤来自于组织干细胞。

（2）全基因组 DNA 低甲基化

用致癌物处理细胞或动物四到六个小时，全基因组甲基化水平显著下降，这是肿瘤非常显著的表观遗传特征。同时，基因组的稳定性也下降，这可能是细胞的“SOS反应”。

SOS反应：

细胞遭受致癌因素刺激，为了生存下去，自主发生响应（比如基因组DNA低甲基化、基因组稳定性降低）。最后部分细胞可能恢复细胞的全能性，演变成癌症。

（3）肿瘤和组织特异性

正常组织和组织原发肿瘤的DNA甲基化模式既相似，又具有明显差异。不同正常组织之间的DNA甲基化模式也具有明显差异。

肿瘤的组织起源决定了其组织特异性的DNA甲基化模式

cfDNA的甲基化标志物：

血浆中循环游离DNA包含来自机体各个组织器官凋亡细胞释放的DNA。
肿瘤细胞释放的cfDNA比正常组织细胞更高。

4、肿瘤的表观遗传标志物

DNA甲基化是目前研究的最多的表观遗传标志物。此外还包括组蛋白修饰、miRNA等等。这些DNA甲基化生物标志物在肿瘤的不同发生阶段具有不同的临床应用价值。

癌前病变的癌变预警标志物：对致癌物是否易感，指导我们的生活方式。
肿瘤早期筛查标志物：可以判断哪些可以变成癌，哪些不会发展成癌。可以通过检测血液尿液或粪便来发现早期肿瘤。
肿瘤预后标志物：可以评估肿瘤预后效果。
药物疗效预测标志物：晚期肿瘤，这些标志物可以提示我们用什么药物治疗，哪个药物有效。

（1）癌前病变癌变预警标志物

癌前病变：在正常细胞变成癌的过程中有一个异型增生阶段，即癌前病变。癌前病变有1/3会发展成癌，2/3不会癌变甚至会消退，但是从显微镜下看不出任何差别（组织学筛查敏感性低，易漏检）。DNA甲基化可以作为癌前病变发展命运的标志物。

案例：P16基因甲基化研究

P16是控制细胞G1/S期转换的关键基因。

从癌变的一组病人中可以看到甲基化的存在（右图A），没癌变的没有P16的甲基化（图B），有甲基化的 5 个人（图A中P16甲基化出现峰值的五个病人）都发展成癌，这提示P16甲基化可能作为一个癌前病变的标志物。

同样的P16基因高甲基化在食管癌和口腔癌的癌前病变组织中观察到。

痰液细胞异型增生

口腔粘膜上皮异型增生

胃癌不同阶段中P16基因的DNA甲基化状态变化

（2）肿瘤早期筛查标志物

SEPTIN9基因的第五个外显子附近外显子有一个CpG岛，该CpG岛的甲基化状态跟结肠癌的发生有关，而且可以从血液中检测出来。

（3）肿瘤预后标志物

预后标志物，是指示肿瘤是否会复发、转移、患者生存时间的一类标志物。

研究发现有15个基因（BMP3, BNIP3, CDKN2A, ECEL1, ELK1, GFRA1,HOXD10, KCNH1, PSMD10, PTPRT, SIGIRR, SRF, TBX5, TFPI2, ZNF382）的变化和肿瘤发生相关。
进一步筛查发现其中有 3个基因（GFRA1, SRF,ZNF382）和肿瘤转移相关。

案例：胃癌研究（GC：原位癌；SM：转移癌）

（4）药物疗效预测标志物（精准医疗）

miR-26a 的研究：

前期研究发现miR-26a低表达是病人生存的风险因素。对这些病人使用α-干扰素治疗发现，只有对miR-26a表达很低的病人用α-干扰素治疗才有效，不管是发现队列还是验证队列；当miR-26a表达量很高时，没有效果。这类标志物很大的价值就在于在临床上，对于大量的肿瘤患者，可以判断什么时候用什么药。

案例：肝癌研究

5、DNA甲基化临床研究技术选择推荐

易基因科技在DNA甲基化修饰等表观遗传检测领域，积累了一系列国际先进技术，可对高通量DNA甲基化组学研究，包括单细胞、微量和常量DNA甲基化测序，ctDNA、FFPE等严重降解痕量DNA甲基化检测等，提供多种有效解决方案。低成本、高通量的DNA甲基化组学测序技术建立，将为研究者对不同时间和空间的表观修饰研究奠定基础。

1）微量细胞或单细胞全基因组甲基化测序（Micro DNA-WGBS）DNA起始量：

单细胞/100-1000个细胞

1ng基因组DNA

90%以上基因组CG覆盖

2）微量细胞或DNA简化基因组甲基化测序（Micro DNA-RRBS）DNA起始量：

1ng基因组DNA；

10-20M有效CG位点覆盖；

10-20G测序数据量；

3）微量cfDNA简化基因组甲基化测序（cfDNA-RBS）

100ul血浆或1ng cfDNA

10M有效CG位点覆盖

15-20G测序数据量