易基因：DNA甲基化及组学测序在斑马鱼中的科学研究成果

易基因科技

于 2024-02-29 10:16:21 发布

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分类专栏：科普文献科普文章标签：生物学生物信息学经验分享数据挖掘

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大家好，这里是专注表观组学十余年，领跑多组学科研服务的易基因。

斑马鱼和人类基因有着87%的高度相似性，作为模式生物的优势很突出，意味着其实验结果大多数情况下适用于人体。在国际上，斑马鱼模式生物的使用正逐渐拓展和深入到生命体的多种系统（如神经系统、免疫系统、心血管系统、生殖系统等）的发育、功能和疾病（如神经退行性疾病、遗传性心血管疾病、糖尿病等）的研究中，并已应用于小分子化合物的大规模新药筛选。目前，我国有250个以上的实验室利用斑马鱼开展相关科学研究。

本期易基因聚焦DNA甲基化在斑马鱼中的相关科学研究成果，并就DNA甲基化研究及多组学分析思路进行总结，一起来看看吧！

DNA甲基化影响造血干祖细胞产生的新机制

2022年5月3日，中国医学科学院血液病医院王璐研究团队和朱平团队合作在《Development》杂志发表了题为"DNA methylation safeguards generation of hematopoietic stem and progenitor cell by repression of Notch signaling"的研究论文。该研究利用斑马鱼模型，描绘了造血干祖细胞（hematopoietic stem and progenitor cells, HSPCs)产生过程中DNA甲基化的动态图谱，揭示了DNA甲基化通过抑制Notch信号通路促进造血干祖细胞产生的新机制。

标题：DNA methylation safeguards the generation of hematopoietic stem and progenitor cells by repression of Notch signaling.（DNA甲基化通过抑制Notch信号通路来影响造血干祖细胞产生）

时间：2022-05-03

期刊：Development

影响因子：IF 6.868

技术平台：WGBS、RNA-seq（易基因均可提供）

摘要：

在脊椎动物胚胎造血发育过程中，最早的造血干祖细胞（hematopoietic stem and progenitor cells, HSPCs)由生血内皮细胞（hemogenic endothelial cells, HECs）通过内皮-造血细胞转化（endothelial-to-hematopoietic transition, EHT）产生。Notch信号通路对脊椎动物产生HSPC至关重要；然而，在这个过程中，Notch的精确调控仍然不清楚。在本研究中，研究人员使用多组学方法（WGBS+RNA-seq）和功能分析来评估斑马鱼内皮细胞向HSPC转化期间的全基因组DNA甲基化动力学，并确定DNA甲基转移酶1（Dnmt1）通过抑制Notch相关基因对HSPC的产生至关重要。Dnmt1的缺失导致DNA甲基化水平降低和HSPC产生受损。在机制上，研究人员发现Dnmt1的缺失导致Notch相关基因的低甲基化，进一步提高血源性内皮细胞的Notch活性，从而抑制HSPC的产生。这一发现丰富了我们对体内HSPC产生机制的认识，为体外诱导获得可移植的造血干祖细胞提供新的思路。

方法与结果：

研究人员选取造血干细胞产生的关键时间点（36 hpf），分选内皮细胞（endothelial cells，ECs）、HECs和HSPCs，利用全基因组重亚硫酸盐测序（WGBS）和转录组测序（RNA-seq）技术进行深入分析。基于WGBS数据，研究人员鉴定了细胞类型特异的差异甲基化区域（DMRs），描绘了HSPC产生过程中DNA甲基化的动态图谱。进一步通过敲除和敲低Dnmt1降低DNA甲基化水平，发现HSPC产生缺陷，说明Dnmt1对HSPC发育至关重要。随后，通过WGBS和RNA-seq联合数据分析，鉴定出DNA甲基化与转录水平呈现负相关的基因主要富集于血管发育相关通路，尤其是Notch信号通路相关基因；体内实验证明缺失Dnmt1后动脉内皮基因的表达上升。进一步研究发现，DNA甲基化修饰通过抑制Notch信号通路，降低动脉内皮基因表达，促进HSPC产生，而在Dnmt1缺失后，Notch相关基因甲基化降低，表达增强，进而导致Notch活性升高，抑制HSPC产生。