生存分析学习笔记

最近在读一篇医学信息处理相关的论文，由于在医学图像和医学信息相关的计算机处理方面还是个新手，遇到了一个生存分析预后的概念，提到KM生存曲线、COX回归模型这样的部分时读的一知半解，索性就上网学习了一下，留个记录吧。

什么是生存分析？

生存分析是对生存资料的分析。所谓生存资料是指描述寿命或者一个发生时间的数据。通俗来讲，“一个个体能活多久”这个问题扁鹊再世也无法回答，但通过对某一具有相同特质的群体进行数据分析，我们可以得到这类人活过一定时间的概率。这就叫做生存分析。一个人的生存时间长短与许多因素有关，研究各个因素与生存时间有无关系以及关联程度大小，这也是生存分析。推广来说，疾病的复发可以看做“健康期”的生存，机器的故障可以看做“机器”的生存，甚至下岗职工再就业可以看做“失业期”的生存，生存分析可以被推广至很多问题的分析中去。

一些相关的基本概念

起始事件：反应研究对象开始生存过程的起始特征事件。如研究某一治疗对病人生存的影响的起始时间是“开始接受该治疗”。

终点事件（死亡事件）：出现研究者所关心的特定结局。如“病人因该疾病死亡”。

观察时间：从研究开始观察到研究观察结束的时间。由于研究时长无法无限延伸下去，所以研究一定会在某个特定时刻截止，而研究截止时，所有观察对象并不一定全都出现终点事件。换言之，有的研究对象在观察结束之前出现终点事件，有的直到观察结束时也没有出现终点事件，还有一些特例中途因为某些原因，如失访、意外死亡等，被迫提前结束了观察研究。

生存时间：观察到的存活时间，用符号t表示。

完全数据：从观察起点到死亡事件所经历的时间，生存时间是完整的。

截尾数据（删失值）：观察时间不是由于终点事件而结束的，而是由于(1)失访(2)死于非研究因素(3)观察结束而对象仍存活以上三种原因结束的。常在截尾数据的右上角放一个“+”表示其实该对象可能活的更久。

变量：生存分析的变量有两个：生存时间t和结局变量(0-1)。其中结局变量1表示死亡事件，0表示截尾。

生存分析的主要方法

1、非参数法

这类方法的特点是，不管分布形式如何，只根据样本的顺序统计量对生存率进行估计。对于两个及多个生存率进行比较，其无效假设只是假定两组或多组生存时间分布相同，而不对其具体的分布形式和参数进行推断。log-rank乘法极限法和寿命表法都是非参数法。

2、参数法

特点是假定生存时间服从特定的参数分布，然后根据已知的分布特点对生存时间进行分析。如指数分布法、Weibull分布法、对数正态回归分布法和logistic回归法。

3、半参数法

Cox比例风险回归模型就是半参数法，具体介绍它时再说为什么叫半参数法。

生存分析研究的主要内容

1、描述生存过程

研究生存时间的分布特点，估计生存率（如1年生存率、5年生存率）及其标准误、绘制生存曲线。常用方法有乘积极限法（K-M法）和寿命表法。

2、比较生存过程

获得生存率及其标准误的估计值后，可以进行两组或多组生存曲线的比较，也就是得到了其生存过程的比较。常用方法有对数秩检验(log-rank检验)。举例说明这种对比的作用，比如针对某种疾病有两种治疗方式，对比这两种治疗下患者的生存曲线，就可以得出哪种治疗方式更有效。

3、影响生存时间的因素分析

含义顾名思义。常用的多因素生存分析方法：Cox比例风险回归模型。这里是我主要会用到的部分，可能后面会多啰嗦几句。

下面具体介绍以上三个研究部分

1、描述生存过程

对生存过程进行描述所用到的描述指标有生存率及其标准误，中位生存期，生存曲线。

生存率记为S(t_k)是指观察对象活过t_k时刻的概率，当没有截尾数据时，

（T为观察对象的存活时间）

当存在截尾数据时，分母必须分时段进行矫正，矫正公式为：矫正人口数=年初观察例数-1/2截尾例数，因为截尾数据出现有间隔，所以生存率计算公式一般来说不能直接使用，大多采用概率乘法原理估计生存率：先做独立假设，每段的生存率为P₁、P₂、...、P_k，则生存率估计公式为：

对生存过程的描述常用的两种方法是乘积极限法(K-M法)和寿命表法。两种方法使用的区别在于，当处理小样本时使用K-M法，当样本量大时，要按时间对样本进行分组，而这时就体现出了针对截尾数据进行分母矫正的重要作用（毕竟小样本时截尾数据也少，乘以1/2后多是以0.5的形式存在，差别不大）。其实上一段就是K-M法的计算公式，而寿命表法只是比它多了一个时间上的分组，计算方法也是一样的。下面举例说明：

有上面两个表格可以看出小样本数据是每个观察对象为一行，而本例中的大样本的寿命表法则是将数据按月进行了分组，每组一行。

生存率的标准误计算公式为

生存曲线：以生存时间为横轴、生存率为纵轴绘制一条生存曲线。

中位生存时间：又称为生存时间的中位数，表示刚好有50%的个体其存活期大于该时间。这里注意生存时间的平均水平不能用平均生存时间来表示，而应该用中位生存时间来表示。用一张图直观感受下中位生存时间:

2、比较生存过程

对数秩检验是以生存时间的对数为基础推导出来的，其基本思想是实际死亡数与期望死亡数间比较。公式为：

检验思想是：假设无效假设成立（两总体生存曲线位置相同），通过以上公式计算，若理论死亡数与实际死亡数差距过大，则假设不成立，两条生存曲线位置不同。用log-rank检验对样本的生存率进行比较时，要求各组生存曲线不能交叉。

3、影响生存时间的因素分析

Cox比例回归模型是一个能处理多因素生存数据的回归模型（啊~废话那么多终于写到这了~就是为了它才查的呀~）Cox回归不是用生存时间做因变量，而是用危险度做因变量。所以，

首先看风险函数公式

其中h(t)是具有协变量x的个体在时刻t的风险函数，t表示生存时间，x表示与生存时间可能有关的协变量或交互项。通俗来讲，h(t)是当p个x值固定时的风险函数，p个x都是可能会影响生存时间t的因素，影响程度由各自前面的系数决定。

而h₀是基准风险函数，它是指所有风险因素为0时的基础风险率，与x无关，它是未知的，不过没关系，我们只需要假设它是与h(t)成比例存在的，然后放在那里就行。同时，这也解释了为什么Cox模型是半参数的，因为h₀与参数x们无关。

有了上面这个公式，我们就可以来看Cox模型到底是干什么用的了，它有两个主要用途：(1)因素分析：分析哪些因素影响了生存期长短。(2)求各因素在排除其他因素的影响后，对于死亡的相对危险度。

先来看因素分析这个用途：

上式中，β₁，β₂，...，β_p这组数是回归系数，而β_i是因素X_i的偏回归系数，它表示在控制其他变量的条件下，该变量对回归方程的独立贡献，说白了就是系数越大，则对应因素对整体的影响就越大，这很好理解。我们通过对偏回归系数进行统计学检验，（统计学检验指假设检验：1、最大似然比检验：它主要用于模型中原有不显著变量的剔除和新变量引入，以及包含不同协变量数时模型间的比较。2、得分检验：用于新变量是否能选入模型。可检验一个新变量能否引入模型，也可以检验多个新变量能否引入模型。3、wald检验：它用于模型中协变量是否应从模型中剔除。）

对单个变量进行统计学检验，如果p<0.05则就说排除其他因素影响后，该因素与生存期长短有关系，通过这些统计学检验对变量进行了初步筛选，那么剩下的被选入模型的变量具体与生存期长短到底有什么关系呢？这要看β的具体值：β>0，该因变量是危险因素，数值越大生存时间越短；β<0，该变量是保护因素；β=0，该变量不影响生存时间。

说了半天，那么β是怎么求出的呢？

β是采用偏似然函数估计出来的，算法是这样的，首先假设数据集容量为n，具有K个不同的精确生存时间，把每个个体的生存时间t_i从小到大排序，我们假设每个个体的生存时间t_i都不同。定义R(t_i)是在时间t_i处于风险的个体集合，即是由生存时间大于等于t_i的个体组成的。在时间T_i处第j个个体死亡的概率L_i为

在所有k个生存时间点上都得到上述概率表示后，将条件概率相乘得到偏似然函数

这里面的幂指数在存在删失值时取0，没有删失值时取1。对分子贡献信息的是在时间t_i死亡的个体。

把L_p看做一般的似然函数，通过求极大值点来求解β的极大似然估计。这个大家应该都会，无非是先取对数

再对β求偏导通过求p个即可求出β的极大似然估计，通常用软件进行牛顿迭代得到。

再来看相对危险度：

公式为：

举个例子：某疾病的发病，受吸烟X1与饮酒X2的影响，对有关资料作Cox回归分析后，得回归方程为X1与X2的回归系数为0.8755与0.5108，既吸烟又饮酒者危险度为不吸烟不饮酒者的危险度为

二者的比值为：又抽烟又喝酒则发病概率增至4倍。这就是相对危险度。

当协变量较多时，在配合模型以前需对这些协变量进行筛选。前面已经说过一些统计学检验方法，不过这一块现在有很多更好的方法，我还没看完，回头有时间总结，这个先到这里吧。

参考资料：

1、曹明芹点击打开链接

2、上海交通大学基础医学院生物统计学教研室点击打开链接

3、Cox模型点击打开链接

4、mingfeng07的博客点击打开链接