帕金森最新研究进展（2022年10月）

帕金森病是一种以神经元死亡为特征的疾病，这种死亡会在整个大脑中扩散，通常会持续几十年。这种疾病最著名的特征是导致手部震颤、肌肉僵硬、步态缓慢和其他正常运动的障碍。但它会影响广泛的大脑区域，导致许多不同的症状，包括晚期时的痴呆症。在美国，大约有100万人患有帕金森病。现有的治疗方法可以缓解一些运动异常，但不能阻止疾病进展---主要是因为科学家们没有完全了解这一过程。

在过去几十年的帕金森病研究中出现的一项重要发现是，这种疾病中的神经元死亡是随着神经元中α-突触核蛋白的异常聚集物在大脑中的扩散而发生的。这种扩散是一种类似感染的连锁反应过程，在这种过程中，这些异常的α-突触核蛋白聚集物诱使正常的α-突触核蛋白加入它们，并随着它们的增大而断裂成较小的聚集物继续传播。在小鼠和非人类灵长类动物中开展的实验已表明，将这些异常的α-突触核蛋白聚集物注射到它们的大脑中可以启动这种传播，以及一些类似帕金森病的神经变性。但是，神经元如何将它们传递给其他神经元的细节在此之前一直没有得到很好的理解。

本篇我们将汇总近期关于帕金森病相关的研究以供大家参考：

【1】英国药理学: 淫羊藿苷Ⅱ预给药具有强大的抗缺血性卒中神经保护作用

2022-10-27报道，近日，来自遵义医科大学的研究者们在Br J Pharmacol杂志上发表了题为“Icariside Ⅱ preconditioning evokes robust neuroprotection against ischemic stroke: Targeting Nrf2 mediated by OXPHOS/NF-κB/ferroptosis pathway”的文章，该研究ICSⅡ预适应通过星形细胞Nrf2介导的OXPHOS/NF-κB/ferroptosis轴对缺血性卒中提供了强大的神经保护，因此，ICSⅡ将是一种有希望拯救缺血性卒中的Nrf2激活剂。

本研究结果首次揭示了ICSⅡ预适应通过靶向星形胶质细胞NRF2而在缺血性卒中中产生强大的神经保护作用。ICSⅡ预适应通过介导OXPHOS/NF-κB/铁死亡轴来抑制缺血性卒中诱导的线粒体氧化应激和神经炎症。因此，在预处理方法领域，ICSⅡ可能是战胜缺血性中风的有力武器，并扩大了实现神经保护的新策略的可能性。

原文：doi: 10.1111/bph.15961.

【2】Med Res Rev：多巴胺D2受体配体治疗神经精神障碍的研究进展

2022-10-18报道，近日，来自美国国立精神卫生研究所的研究人员在Med Res Rev杂志上发表了题为“Recent advances in dopamine D2 receptor ligands in the treatment of neuropsychiatric disorders”的综述性文章，该研究总结了多巴胺D2受体配体治疗神经精神障碍的研究进展。

多巴胺是一种在中枢和外周神经系统合成的生物活性胺。这种生物来源的单胺通过激活属于G蛋白偶联受体家族的五种类型的多巴胺受体(D1-5Rs)起作用。D2Rs的拮抗剂和部分激动剂被用于治疗精神分裂症、帕金森病、抑郁症和焦虑。具有高D2R亲和力的典型药效团包括四个主要区域，即芳香族部分、环胺、中心连接体和芳香族/杂芳族亲脂片段。

 四到六个原子链是D2R亲和力的最佳选择，其中4-丁氧基是最明显的一个。双环芳香族/杂芳族体系最常以亲脂附属物的形式出现，以保持高D2R亲和力。在这篇综述中，研究者对D2R调节剂在治疗上述疾病中的治疗潜力进行了全面的综述。此外，这篇综述还总结了关于这些疾病的最新知识，重点是这些疾病背后的多巴胺能途径。重点介绍了近十年(2010-2021)发展起来的属于1，4-二取代芳香族环胺的新型D2R配体的结构、功能和药理作用。

原文：doi: 10.1002/med.21923.

【3】Nat Commun：揭示帕金森病中的α-突触核蛋白聚集物通过溶酶体胞吐作用在大脑中扩散

2022-09-29报道，在一项新的研究中，来自美国威尔康乃尔医学院和宾夕法尼亚大学的研究人员提出α-突触核蛋白的聚集物通过一种细胞废物排出过程在帕金森病患者的大脑中扩散。在这种称为溶酶体胞吐（lysosomal exocytosis，也称为溶酶体外排，或者溶酶体分泌）的过程中，神经元会排出它们无法分解和回收的蛋白废物。这一发现可能会解决帕金森病的一个谜团，并导致治疗或预防这种神经系统疾病的新策略。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Lysosomal exocytosis releases pathogenic α-synuclein species from neurons in synucleinopathy models”。

论文通讯作者、威尔康乃尔医学院神经科学助理教授Manu Sharma博士说，“我们的结果还表明，溶酶体胞吐可能是处理神经元中聚集的和难降解的蛋白的一种普遍机制，在正常、健康的情况下和在神经退行性疾病中都是如此。”

原文：doi:10.1038/s41467-022-32625-1.

【4】Pharmacology and Therapeutics: 以胰岛素为基础的药物治疗神经退行性疾病的现状和前景

2022-09-22报道，近日，来自巴西帕维亚大学的研究者们在Pharmacol Ther.杂志上发表了题为“Incretin-based drugs as potential therapy for neurodegenerative diseases: Current status and perspectives”的综述性文章，该研究总结了以胰岛素为基础的药物治疗神经退行性疾病的现状和前景。

本文将首先介绍胰岛素治疗AD和PD的实验、病理生理和临床方法。然后，将讨论GLP-1RAs和DPPIVis的主要药理特性，详细介绍它们穿越血脑屏障并进入大脑的能力，以及关于DPP-IVIS的血脑屏障穿越的新策略。重点将集中在AD和PD实验模型中关于这些药物的神经保护作用的主要发现。 对于AD，以胰岛素为基础的药物对学习和记忆的改善与减轻慢性炎症、脑A斑块、tau过度磷酸化、保护线粒体、提高能量利用有关。对于帕金森病，GLP-1RAs和DPP-IVIS均可逆转黑质纹状体多巴胺能神经元的丢失进程，恢复多巴胺的合成，发挥抗炎活性，改善运动功能。

原文：doi: 10.1016/j.pharmthera.2022.108277.

【5】PNAS：小鼠研究揭示鸢尾素可阻止帕金森病的症状

2022-09-18报道，在一项新的研究中，来自美国约翰霍普金斯大学医学院、哈佛医学院和丹娜法伯癌症研究院的研究人员在小鼠中发现，在耐力或有氧运动期间分泌到血液中的一种激素能降低一种与帕金森病有关的蛋白的水平，并阻止运动问题。如果在更多的实验室研究和临床试验中得到证实，他们对有帕金森病症状的小鼠的研究可能为基于运动激素鸢尾素（irisin）的帕金森病疗法铺平道路。相关研究结果于2022年8月31日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“Amelioration of pathologic α-synuclein-induced Parkinson’s disease by irisin”。

Dawson说，“如果鸢尾素的效用得到证实，我们可以设想它被开发成一种基因或重组蛋白疗法。”他指的是旨在利用细胞遗传学来扩大治疗疾病的药物开发领域。 Spiegelman补充说，“鉴于鸢尾素是一种天然产生的多肽激素，并且似乎已经进化到可以穿越血脑屏障，我们认为值得继续评估鸢尾素作为帕金森病和其他形式的神经变性的潜在疗法。”

原文：doi:10.1073/pnas.2204835119.

【6】新揭示：激活BDNF转录可以改善帕金森病样病理

2022-08-29报道，近日，来自暨南大学的研究者们在Molecular Therapy: Nucleic Acids 杂志上发表了题为“Suppression of abnormal a-synuclein expression by activation of BDNF transcription ameliorates Parkinson’s disease-like pathology”的文章，该研究结果表明，α-Syn-HDO抑制α-Syn可通过激活BDNF转录来保护多巴胺能神经元的退行性变。因此，α-Syn-HDO有可能作为一种新的帕金森病治疗药物。

本研究提示α-Syn过表达通过抑制BDNF转录诱导多巴胺能神经元变性，新型核酸制剂α-SynHDO可通过激活BDNF转录减轻PD模型小鼠多巴胺能神经元变性。因此，α-Syn-HDO有望成为治疗帕金森病的新药物。

原文：doi: 10.1016/j.omtn.2022.05.037.

【7】Nat Med：利用人工智能通过读取人们的呼吸模式就能检测出帕金森病

2022-08-24报道，美国麻省理工学院电子工程与计算机科学系的Dina Katabi教授和她的团队开发出一种人工智能模型，仅仅通过读取一个人的呼吸模式就能检测出帕金森病。相关研究结果于2022年8月22日在线发表在期刊上，论文标题为“Artificial intelligence-enabled detection and assessment of Parkinson’s disease using nocturnal breathing signals”。

这种工具是一种神经网络，是一系列模拟人脑工作方式的关联算法，能够从一个人的夜间呼吸---睡眠时的呼吸模式--来评估这个人是否患有帕金森病。这种由麻省理工学院博士生Yuzhe Yang和博士后Yuan Yuan训练的神经网络还能够辨别人们所患的帕金森病的严重程度，并跟踪其疾病的进展。

原文：doi:10.1038/s41591-022-01932-x.

【8】Science：血液样本中GPNMB浓度的增加可能是帕金森病的一种生物标志物

2022-08-23报道，在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员发现了证据，表明血液样本中跨膜蛋白GPNMB（Glycoprotein Nonmetastatic Melanoma Protein B, 糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B）的浓度增加可能是帕金森病的一种早期生物标志物。相关研究结果发表在2022年8月19日的Science期刊上，论文标题为“GPNMB confers risk for Parkinson’s disease through interaction with α-synuclein”。在这篇论文中，他们描述了他们如何研究与帕金森病患者的7号染色体有关的潜在风险因素，以及他们在与GPNMB的联系方面的发现。德国哥廷根大学医学中心的Brit Mollenhauer和Christine A. F. von Arnim在同期Science期刊上发表了一篇标题为“Toward preventing Parkinson’s disease”的观点类型文章，概述了这项新的研究。

在这项新的研究中，这些作者在开始他们的研究工作时指出，尽管已经确定了多个被认为会导致患病风险的基因，但实际涉及的基因仍不为人所知。出于这个原因，他们选择将研究重点放在α-突触核蛋白（α-synuclein, αSyn）原纤维的产生上，这种原纤维在帕金森病人身上形成，是该疾病的一种标志性特征。

原文：doi:10.1126/science.abk0637.

【9】Brain: 帕金森病患者认知功能障碍的细胞外小泡生物标志物

2022-07-25报道，近日，来自美国临床调查实验室的研究者们在Brain杂志上发表了题为Extracellular vesicle biomarkers for cognitive impairment in Parkinson’s disease的文章，该研究表明，α-突触核蛋白和Tau病理和胰岛素信号受损是帕金森病认知障碍的基础。血浆神经元胞外囊泡生物标志物可预测帕金森病患者的认知预后。

这项研究使用了271名参与者的血浆样本：103名认知正常的帕金森病患者，121名认知障碍的帕金森病患者(81名轻度认知障碍，40名痴呆症患者)，以及49名年龄和性别匹配的对照组。通过靶向L1细胞黏附分子的方法免疫捕获富含神经元来源的血浆细胞外小泡，然后用免疫分析法对生物标记物进行定量。 α-突触核蛋白在帕金森病患者中低于对照组(p=0.004)，在认知障碍患者中低于认知正常帕金森病患者(p<0.001)和对照组(p<0.001)。淀粉样β蛋白42在不同组之间没有差异。帕金森病患者的磷酸化Tau (T181)高于对照组(p=0.003)，认知功能受损患者的磷酸化Tau (T181)高于认知功能正常的帕金森病患者(p&lt;0.001)和对照组(p&lt;0.001)。各组间总tau无差异。

本研究的结果揭示了PTAU和α-突触核蛋白之间在帕金森氏病认知障碍产生中的潜在协同关系，这值得进一步研究。未来需要研究帕金森病患者从PD-N转变为PD-MCI或PDD后NeV生物标记物的纵向变化，以建立帕金森病生物标记物变化的相对时间表。

原文：doi: 10.1093/brain/awac258.

【10】药学学报！神经退行性疾病线粒体靶向药物的设计、作用机制及应用

2022-07-06报道，近日，来自南京理工大学的研究者们在“Acta Pharmaceutica Sinica B”杂志上发表了题为“Mitochondria targeting drugs for neurodegenerative diseasesdDesign, mechanism and application”的综述性文章。

线粒体功能障碍是NDDS发病机制的重要组成部分。线粒体功能障碍导致能量耗竭、氧化应激、钙超载、半胱氨酸天冬氨酸氨基转移酶激活，是导致NDDS神经元死亡的主要原因。因此，线粒体是NDDS干预的首选靶点。 到目前为止，各种线粒体靶向药物已经被开发出来，可喜的是，其中一些药物表现出了良好的效果，但仍存在一些障碍，如靶向性、递送能力等阻碍了药物的开发。 在本文中，研究者详细讨论了线粒体靶向药物的设计策略，各自线粒体靶向药物的挽救机制，如何评价治疗效果。

原文：doi: 10.1016/j.apsb.2022.03.001.

【11】外泌体: 富含microRNA-124-3p的细胞外小泡治疗帕金森病

2022-06-16报道，近日，贝拉内务大学的研究者们在Mol Ther杂志上发表了题为“MicroRNA-124-3p-enriched small extracellular vesicles as a therapeutic approach for Parkinson’s disease”的文章，该研究的发现揭示了细胞外小泡作为miR-124-3p的递送剂在帕金森病中的一种新的有前景的治疗应用。

在本研究中，研究者首次报道了富含microRNA-124-3p 的SEV对帕金森病的治疗潜力。SEV携带miR-124-3p在体外生理条件下诱导SVZ神经干细胞向神经元分化。在体内，研究者发现侧脑室注射miR-124-3p SEV可以保护黑质纹状体通路免受6-OHDA诱导的神经变性的影响，并显著改善受损小鼠的运动能力。研究者的发现支持使用miR-124-3p SEV作为一种新的有效的治疗方法来阻止PD的发病进程，并为其他神经退行性疾病的治疗开辟了新的前景。

原文：doi: 10.1016/j.ymthe.2022.06.003.

【12】Cell：发现α-突触核蛋白的双重功能

2022-06-11报道，在一项新的研究中，来自布莱根妇女医院、哈佛干细胞研究所、布罗德研究所的研究人员对α-突触核蛋白的作用有了新的认识，揭示了该蛋白与帕金森病及相关疾病相关的新功能。相关研究结果发表在2022年6月9日的Cell期刊上，论文标题为“The Parkinson’s disease protein alpha-synuclein is a modulator of processing bodies and mRNA stability”。

论文通讯作者、布莱根妇女医院神经病学系运动障碍科主任Vikram Khurana博士说，“我们的研究为α-突触核蛋白提供了新的见解，这种蛋白被认为是帕金森病和相关疾病产生的核心。目前的治疗方法靶向这种蛋白，但是它的功能一直不明确。传统上，α-突触核蛋白被认为在与细胞膜结合和称为囊泡的运输结构中发挥了作用。但我们的研究表明α-突触核蛋白有双重身份。”

论文第一作者、布莱根妇女医院神经病学系Erinc Hallacli博士说，“如果我们希望能够开发针对α-突触蛋白的治疗方法，那么我们需要了解这种蛋白的作用以及降低其水平或活性的潜在后果。这篇论文提供了重要信息，填补了我们对这种蛋白的知识空白，这可能有利于临床转化。”

原文：doi:10.1016/j.cell.2022.05.008.

【13】晚期帕金森病(PD)新药！艾伯维ABBV-951在美国申请上市：疗效显著优于口服左旋多巴/卡比多巴!

2022-05-27报道，艾伯维（AbbVie）近日宣布，已向美国食品和药物管理局（FDA）ABBV-951（foscarbidopa/foslevodopa）的新药申请（NDA），该药是一种左旋多巴前药（foslevodopa）和卡比多巴前药（foscarbidopa）的溶液，通过持续皮下给药，用于治疗晚期帕金森病（PD）患者的运动症状波动（motor fluctuations，MF）。

【14】睿健医药“擎旗” 国内首家帕金森领域多能干细胞衍生药物IND受理

2022年4月11日报道，2022年的“世界帕金森日”，武汉睿健医药科技有限公司（简称“睿健医药”）就正式向国家药审中心提交了帕金森研发管线NouvNeu001的IND申请，4月27日，国家药审中心正式受理了这一申请。 临床前数据显示，通过睿健医药自研的高效化学小分子诱导功能细胞再生技术，NouvNeu001 移植入体内后可高效转化为成熟多巴胺能神经元，分泌多巴胺递质，并与体内原有神经元形成神经连接，产生综合性的治疗功能，改善帕金森症状。为帕金森疾病提供了一条崭新的细胞药物临床治疗路径。 值得一提的是，此次NouvNeu001 IND受理，也让睿健医药正式成为国内首家、国际上第二家在帕金森领域多能干细胞衍生药物临床申请获得受理的生物医药公司,仅次于拜耳旗下的BlueRock。