正念诱导的内源性θ刺激引起自我超越与抑制成瘾行为

自我控制通过额中线脑区神经的θ振荡（4-8Hz）实现。额中线θ（FMθ）与默认模式（DMN）网络的激活成反比，促进自我参照处理。成瘾涉及自我调节能力受损和DMN功能障碍。正念是一种治疗成瘾的有效的自我调节方式，但目前对正念减少成瘾行为的机制知之甚少。在这项针对长期阿片类药物使用者（N=165）的机制研究中，我们评估了冥想诱导的FMθ作为阿片类药物滥用变化的中介。相对于支持性心理治疗对照组，在基于实验室的冥想课程中受正念提升疗法（Mindfulness-OrientedRecoveryEnhancement，MORE）的被试表现出FMθ的增加。FMθ在冥想期间与以自我解体、非二元性意识与极乐为特征的自我超越体验有关。正念提升疗法在减少阿片类药物滥用的效应被FMθ的提高所中介。鉴于异常的自我参照处理在成瘾中的作用，正念诱导的内源性θ刺激可能 “重置”DMN功能障碍，以抑制成瘾行为。本文发表在SCIENCE ADVANCES杂志。

介绍：

目标导向的自我调节行为源于人脑中的适应性认知控制功能，由以前额叶皮层（PFC）为中心的广泛的神经通信所中介。特别是，额中线脑区[如内侧PFC（mPFC）和前扣带皮层（ACC）]似乎对适应性控制至关重要，特别是在调节奖励值和调节自我相关的干扰因素的过程中——这是行动选择和目标实现的组成部分。额中线θ震荡（FMθ）是一种既定的适应性控制机制，由内侧前额叶脑区实现。FMθ与默认模式网络（DMN）的激活成反比，已知该网络在静息态下为自我参照处理提供支持。因此，当自我参照处理在非自我参照任务状态的深度认知专注过程中被暂停时，FMθ会增加。此外，通过外源性脑刺激诱导FMθ已被证明可以增强对行为的适应性控制。据推测，FMθ刺激可能因此增强了在已知涉及DMN功能障碍、奖赏失调和非适应性自我参照加工的条件下对异常行为的适应性控制，包括抑郁、慢性疼痛和成瘾。在成瘾过程中，适应性认知控制被药物相关的奖赏处理所取代，药物线索被高估，会引发强大的药物寻求反应，继而会促使人牺牲健康的自然奖赏来追求内稳态。

基于正念的干预(MBIs)可以通过提供一种内源性FMθ刺激的方法来治疗成瘾行为。MBIs包括集中注意力和开放式监控冥想技术的训练，这些技术招募了多个适应性控制过程。集中注意力冥想包括对正念目标的持续关注(通常是呼吸和身体感觉)，管理注意并减少游移到自我参照思维，并将注意力重新调整到目标上。在这些适应性控制过程的基础上，开放式监控冥想包括环境注意和元意识的形式，它监测自我参照的心理内容变化，同时反思这些内容产生的意识的”背景”。随着开放监控达到顶点，正念练习者有时会报告自我参照处理的变化，其特征是自我解体和缺乏主客体区分的体验性非二元意识，这种状态通常以极乐的情感感受为标志。尽管这种冥想诱导的自我超越状态通常被认为只有拥有数万小时冥想经验的专业从业者才能达到，但心理测量研究表明在新手中也可能会发生这种情况。

脑电图（EEG）已经确定FMθ是正念冥想和这种冥想练习产生的自我超越状态的主要生物标志物。FMθ功率被认为是中介元意识和认知控制的招募以维持冥想状态。FMθ相干性，即同时测量的EEG通道在θ频率上同步活动，已在多项正念冥想研究中观察到。FMθ功率和相干性被认为是冥想状态加深过程中mPFC和ACC激活的指标，并与这些脑区的功能和结构可塑性增强有关。假设，冥想诱导的自我超越状态有足够的深度并能暂停自我参照的处理，可能会产生PFC的内源性θ刺激，从而中介MBIs对功能失调行为的适应性控制，如药物滥用的影响。

在此，我们旨在通过一项机制研究来检验这一假设，即正念提升疗法（MORE）与支持性团体（SG）心理治疗对照条件的对比。MORE是一种基于证据的治疗方法，它整合了正念冥想与认知和情感技术相结合，旨在改善成瘾、情绪困扰和身体疼痛。在我们的初步工作中，我们首先证明了正念在试验样本中增加了慢性阿片类药物使用者的FMθ，在本研究中，我们试图在一个更大的阿片类药物滥用者样本（N = 165）中测试正念诱导的FMθ变化，作为MORE对长期成瘾行为减少的影响的中介。阿片类药物滥用，包括与不符合处方指示的异常药物相关行为（例如，阿片类药物剂量加大或用阿片类药物自我治疗负面情绪），在2020年影响了超过900万美国人，并助长了美国的阿片类药物危机。MORE被设计为一种针对阿片类药物滥用的干预措施，大规模的临床试验发现MORE具有很高的疗效，是标准支持性心理治疗对减少阿片类药物滥用效果的两倍以上。在本研究中，我们假设接受MORE治疗的患者在基于实验室的正念冥想过程中会表现出更强的FMθ频谱功率和相干性，这将与自我超越的增加有关，并在统计上中介MORE对减少阿片类药物滥用的作用。

材料和方法

这是一项辅助性的机制研究，研究对象是从两项预先注册的临床试验中招募的患者。被试（N = 165）的研究纳入标准：如果他们

（i）有慢性疼痛

（ii）在过去至少90天内每天或几乎每天服用阿片类镇痛药。

被试被邀请参加为期8周的MORE或SG干预前一周和后一周完成一个基于实验室的正念冥想课程。在这里报告的辅助性机制研究中，我们在这两项已经存在的临床试验中加入了EEG方案，在这两项试验中，EEG结果并没有作为原始临床试验设计的一部分提出。

我们后来有机会将这里描述的EEG方案作为临床试验的辅助性机制研究添加进去。尽管阿片类药物的滥用情况是临床试验的主要结果，本研究的样本就是从这些临床实验中招募的，但本机制研究的主要结果是FMθ活动。按照意向性治疗方法，如果被试开始了EEG研究，无论治疗是否完成，我们都将其纳入本机理分析中。在知情同意与治疗后，被试完成了冥想课程，同时记录了EEG，以及一个有效的17项阿片类药物滥用的测量，即COMM。COMM评估了一系列与阿片类药物滥用相关的异常用药行为（例如，未经授权的剂量升级和使用阿片类药物来自我治疗负面情绪），已被广泛用于阿片类药物滥用评估，并与阿片类药物滥用的临床访谈和尿液药物筛选证据表现趋同。被试还完成了一个有效的测量自我超越体验的13项自我报告工具——NADA，它评估了自我解体、统一和相应的幸福情感状态的体验。在治疗前评估之后，被试被随机分配到MORE或SG组。分配顺序是由一名不参与评估、治疗和登记的研究人员通过计算机随机数表产生的，使用不同大小的区块简单随机化来保证此分配的非预测性。评估由研究人员进行，对组别分配是保密的（在整个研究过程中都是保密的）。COMM和NADA也在3、6和9个月的随访中完成。该方案得到了大学机构审查委员会的批准；所有程序都符合《赫尔辛基宣言》。如果被试有自杀倾向或患有精神病，则被排除在外。除了阿片类药物使用障碍的诊断外，组间人口统计学或基线临床特征没有明显差异。被试在完成研究后得到了补偿。

正念提升疗法

MORE是一种手册化的八节团体干预，旨在解决与阿片类药物滥用有关的机制。MORE课程提供正念训练，以促进自我意识和对成瘾习惯的自我调节。正念训练包括正念呼吸和身体扫描技术，指导加深元意识，使其进入非二元意识状态，充满自我超越的特质——即自我意识的消解和/或自我与世界的一体性，伴随着和平、敬畏或幸福的积极情感特质。MORE还提供了重新评估的训练，以放大自然奖励的处理，提高正面情绪。通过MORE保真度测量对MORE的治疗记录进行监测；达到了持续的高保真度。被试被要求每天在家里进行15分钟的音频引导的正念课程。此外，被试被要求在做出是否使用阿片类药物的决定之前，进行正念呼吸。这一练习旨在分离阿片类药物的使用是否是由渴望和需要缓解疼痛驱动的，并通过提供非药物疼痛管理方法来减少不必要的阿片类药物的使用。

支持性团体

在这项研究中，时间匹配的主动控制条件包括一个手册化的、8个疗程的SG治疗，在这个过程中，临床医生会进行情绪表达和讨论与慢性疼痛和阿片类药物使用/滥用有关的话题。对会议记录进行审查，以监测对SG治疗手册的遵守情况；治疗的保真度一直很高。为了配合MORE的要求，SG被试被要求每天就慢性疼痛相关的主题写15分钟的日记。

基于实验室的正念冥想课程中的EEG

使用带有Ag/AgCl电极的有源传感器帽（actiCap GmbH）从10个中线头皮部位（Fz、F3、F4、FC1、FC2、FCz、Cz、CP1、CP2和PZ）连续记录EEG。此外，还记录了垂直眼电图。所有的记录都是用actiCHamp放大器（BrainProductsGmbH, Gilching, Germany）收集的。数据采集的采样率为500Hz，分辨率为0.489毫伏 ，放大截止频率为140Hz，阻抗保持在10千欧以下。EEG在10分钟的正念冥想过程中记录。所有被试都接受了相同的课程指导。“现在练习正念，这意味着以非判断的方式专注于你当下的想法、感觉和身体感觉，而不对它们做出反应”。按照以前正念研究中使用的方法，为了控制需求特征，这些正念指令在两种治疗条件（MORE和SG）下保持不变，使我们能够将通过MORE干预的正念训练的效果与任何潜在的指令效果分开。我们假定，被随机分配到SG对照组的冥想初学者无法在这种不描述的指示下成功练习正念冥想，而被随机分配到MORE的被试则会被这些简单的指示所提示，在8周的MORE干预中练习所教授的正念技术。冥想课程由两个5分钟的区块组成（睁眼和闭眼）。在预评估时，我们计算了5分钟闭眼冥想部分的平均脑电频谱功率和相干性值。然后，我们在评估后计算了冥想的5分钟闭眼部分的平均EEG功率和相干性值。

数据削减

所有的EEG分析都是在MATLAB中使用EEGLAB工具箱的脚本进行的。在第一步中，为每个被试创建300秒的分段。然后，信号在60赫兹进行凹陷滤波，使用四阶巴特沃斯滤波器在40赫兹截止点进行低通滤波，并使用二阶巴特沃斯滤波器在0.1赫兹截止点进行高通滤波。过滤后的数据通过PREP管道，该管道对数据进行去趋势化处理，应用凹陷滤波器减弱60Hz的谐波，将数据重参考到耳垂，并识别和内插不良通道（<10%的数据被内插）。在低密度的排列中插值已被证明能产生有效的数据。在功率谱密度分析中，θ（4~8Hz）波段的平均功率谱是用Welch周期图计算的。相干值是用MATLAB中的mscohere函数计算的。简而言之，该函数计算相干性的平方大小，是功率谱密度的函数，以及两个信号的交叉功率谱密度，即x和y，用Welch平均周期图方法计算。θ相干值在相关频谱（4~8Hz）上进行了平均。这些平均值（包括功率和相干性）在先前的正念研究中指定的兴趣区（ROI）上再次平均。ROI为额叶（F3、F4和Fz），额叶中线（FM：FCz、FC1、FC2和Cz），和顶叶（Pz、CP1和CP2）。根据我们的先验假设，我们的分析集中在额中线的ROI。在去除目视检查发现的伪迹后，对EEG数据进行了单独的敏感性分析，这并没有改变假设的治疗效果的意义或方向性。

图6. 检验FMθ功率作为减少阿片类药物滥用的中介因素的路径模型。

路径模型表明，以正念提升疗法（MORE）与支持性团体（SG）心理治疗对照条件对减少阿片类药物滥用的影响，在9个月的随访中，由正念冥想期间FMθ功率的增加来进行统计中介。

统计分析

我们采取了逐步分析的方法。为了评估治疗对FMθ功率和相干性的影响，我们采用了混合模型，采用最大似然估计和固定效应，包括时间因素和对象间治疗因素（MORE与SG）。接下来，我们用类似的混合模型方法来评估治疗对自我超越和阿片类药物滥用结果的影响，调整随机化前的基线值。在这里，主要的固定效应是调整后的治疗主效应，它估计了MORE与SG在所有随访中平均总效益。由于SG患者在随机化前的基线上有较高的COMM平均得分，因此需要对基线进行调整。

然后，我们用混合模型来测试冥想期间FMθ功率增加的固定效应，作为自我超越变化的预测因素。混合模型用随机截距、对角线协方差结构和Satterthwaite调整的自由度规定。最后，我们在R-Lavaan中进行了路径分析，以检验MORE对阿片类药物滥用的影响（根据上述混合模型，MORE相对于SG在所有随访中的总体受益）是否由FMθ功率和相干性的前后增加所中介，95%误差校正的CIs小于零表示显著中介。

结果

我们获得了165名长期使用阿片类药物（65.2%为女性，年龄M=54.3岁，SD=11.1）和慢性疼痛（疼痛严重程度，M=6.1，SD=1.9）患者的数据。样本中使用阿片类药物的平均时间为114.7个月（范围为4至480个月）。基线时，样本的平均（±SE）阿片类药物剂量（MME；100.0毫克，SD=152.4毫克）属于疾病控制中心规定的 “高剂量”范围（>90毫克）。基线时，当前阿片类药物滥用测量（COMM）所测得的平均阿片类药物滥用得分是16.7（SD = 7.7）。COMM得分≥9则表明存在阿片类药物滥用。其他人口学和临床特征见表1，CONSORT研究流程图见图1。

表1. 阿片类药物治疗的慢性疼痛患者样本的人口学和临床特征（N = 165）。

图1. CONSORT图描述了被试在研究中的流程。

这项机制性EEG研究涉及从两个预注册的临床试验招募的患者。由于EEG方案是在这些试验的招募开始后增加的，所以参加主要临床试验的被试中的一个子集参加了这项机制研究。

相对于SG，MORE与实验室正念冥想练习过程中FMθ频谱功率（F1,110.929=10.96，P=0.001；图2和图3）和相干性（F1,127.82=6.56，P=0.012；图4）的显著增加有关。在控制基线阿片类药物使用障碍诊断和阿片类药物剂量的敏感性分析中，MORE的被试在FMθ功率（F1,104.67=9.64，P=0.002）和相干性（F1,119.46=6.71，P=0.011）方面亦比SG表现出显著的增加。

图2.正念提升疗法（MORE）和支持性团体（SG）心理治疗的患者在治疗前和治疗后的θ功率拓扑图。

相对于SG心理治疗的对照组，MORE组在治疗后观察到FMθEEG功率的增加。

图3. 正念提升疗法（MORE）在治疗后产生的冥想诱导的FMθEEG功率的增加明显大于支持性团体（SG）心理治疗对照条件。

功率拓扑图表示在实验室冥想过程中从治疗前到治疗后的变化。

图4. 正念提升疗法（MORE）在治疗后产生的冥想诱导的FMθ脑电图相干性的增加明显大于支持性团体（SG）。

心理治疗对照条件。相干性图代表了MORE与SG的组间效应，即在基于实验室的冥想课程中，从治疗前到治疗后θ相干性的变化。

在9个月的随访中，MORE还产生了比SG明显更多的自我超越体验[由非二元意识维度评估-特征（NondualAwarenessDimensionalAssessment–Trait，NADA）来衡量]（F1,125.87=6.43，P=0.012；图5）。也就是说，参加MORE的人报告说，体验自我解体和自我与世界之间的现象学统一及情感幸福的倾向增强了；这种倾向在MORE干预结束后9个月仍在持续。在以实验室为基础的正念冥想练习中，FMθ功率的增加显著地预测了自我超越体验的增加（B = 0.39，SE = 0.16，P = 0.01）。

图5. 正念提升疗法（MORE）在自我超越方面产生了比支持性团体（SG）心理治疗对照条件更明显的增长。

在9个月的随访中，自我超越是通过非二元意识维度评估（NADA）来衡量的。

在9个月的随访中，MORE对阿片类药物滥用[以COMM为指标]的减少也明显大于SG（F1,145.62=4.87，P=0.029；表2）。在9个月的随访中，接受MORE治疗的被试的平均阿片类药物滥用得分下降到低于阿片类药物使用障碍的病理水平，而SG被试的阿片类药物滥用得分继续表现为与阿片类药物使用障碍相一致的水平。MORE对后续阶段阿片类药物滥用的影响在统计学上由FMθ功率的增加[B=-0.76；SE=0.38；95%置信区间（CI=-1.51~-0.01；图6]和FMθ相干性（B=-0.61；SE=0.29；95%CI=-1.12~-0.02）所中介，这一点由两个中介模型间接效应估计值的95%CI小于零来表明。

表2. 正念提升疗法（MORE）与支持性团体（SG）心理治疗对COMM的影响。

讨论

正念冥想是一种自我调节的练习，涉及元意识的训练，用于监测和适应性控制注意力和自我参照思维。MBIs已经成为有前途的成瘾治疗方法，元分析证据表明它们在一系列成瘾行为中的功效。在这里，我们用一个随机对照设计和一个主动控制组显示，通过MORE干预的正念冥想训练在额叶中线脑区产生了强大的内源性θ刺激。反过来，正念诱导的θ振荡与自我超越有关，并中介了MORE对减少阿片类药物滥用的影响——这是一个恶性且普遍的公共卫生问题，在临床和政策层面都有高度的紧迫性。

先前的研究表明，对PFC中θ活动的外源性刺激能增强认知控制能力，促进适应性行为。FMθ可以预测对潜在行动的适应性控制能力增强倾向，有助于减缓由条件性内感（如情感痛苦）和外感刺激（如看到阿片类药物瓶）引起的潜在成瘾反应的控制能力受损而导致的成瘾。FMθ是由内侧前额叶脑区体现的，包括mPFC和ACC，而且MBIs已被证明可以提高这些脑结构中的神经活动和白质连接效率。

假设，正念诱导的FMθ可能通过刺激中线脑区和调控神经可塑性和功能连接来中介适应性认知控制。在本研究中，正念冥想放大了FMθ功率和相干性——与减少阿片类药物滥用有关的神经效应。因此，正念冥想作为一种心理训练形式，可能通过内源性刺激PFC的θ振荡来加强适应性认知控制能力，从而帮助患者对其成瘾行为进行自我控制。与我们的结果相似，外源性θ振荡似乎有助于对物质滥用的抑制控制。例如，在吸烟者中，对PFC的兴奋性θ突发刺激（TBS）明显增加了抑制控制——这是一种可以预测低复吸可能性的神经认知机制。在甲基苯丙胺使用障碍患者中，PFC上的TBS也被证明可以改善认知功能，减少与DMN的功能连接。因此，结合外源性（即TBS和/或神经反馈技术）和内源性θ刺激手段（例如，通过正念冥想）的综合疗法可能会对阿片类药物滥用、阿片类药物使用障碍和其他药物使用障碍产生有效的治疗。

此外，在正念冥想期间，FMθ功率的增加会带来更深刻的自我超越体验。我们的结果与早期的研究结果一致，表明冥想过程中较高的FMθ功率水平与深入的冥想状态有关，其特点是极乐、专心、主体和客体之间的一体性以及自我意识的消解。自我超越的现象学（以主客体之间的非二元性感觉和极乐情绪为标志）可能不是偶发的，而是与有规律的正念练习所引起的机械性变化有关。

也就是说，只要自我超越减弱了默认模式的自我参照处理，通常对刺激的突出性与自我相关进行分析的过滤器就会被抑制，从而导致自然奖赏和跨感知觉领域的情感意义的感知。自我超越和非二元意识可能反映在冥想练习期间观察到的背侧注意、默认模式网络和显著网络之间功能连接的增加。根据10世纪克什米尔和西藏的冥想论述，当从自我参照的处理中解脱出来时，意识可以在反思性行为中领会自己固有的显著性，并在这样做时会放弃任何渴望、欲望或缺失的感觉。

正如《Sivasutra》中所表达的，”当瑜伽士在纯粹的意识中时，他的渴望就被摧毁了...因此他品味到自己固有的幸福本性，它用意识的光芒照亮了自己...因此在这一刻，瑜伽士放弃了渴望”。由于DMN活动与大脑中的多巴胺信号呈反比关系，假设冥想诱发的DMN中吸引子网络（attractor networks）的破坏可能会抑制内源性多巴胺活动，导致奖励预测错误和新奇事物检测的增加，产生足以超过药物相关奖励的内在奖励状态。

鉴于异常自我参照处理在成瘾行为中的作用，在超越性冥想状态中产生的内源性θ刺激可能“重置”导致成瘾的DMN功能障碍。也就是说，长期修行者的非二元冥想也与γ功率的增加有关；有可能的是，新手进入非二元状态需要大量的认知努力，如前文中FMθ的表现，而专家可以毫不费力地达到这种状态，表现为γ同步性的提高。

与本机制研究相关的临床试验（N = 250），通过对COMM上的自我报告、临床访谈和药物尿液筛查的二元综合指数客观测量，MORE减少了阿片类药物滥用，在9个月的随访中减少了45%。本研究结果复制了其他几项实验的结果，即MORE减少了阿片类药物的使用和滥用。这些数据共同证明了MORE作为阿片类药物滥用治疗的持续效果。最后，使用高密度脑电用于源定位，可以对正念冥想所刺激的脑网络进行强有力的推断。

然而，考虑到研究被试的脆弱性，我们选择了一组电极，以尽量减少被试的负担。此外，虽然我们观察到用MORE治疗后冥想引起的FMθ相干性增加，但这些相干性的发现可能是次要的FMθ功率增加，而不是反映额中线大脑结构中神经同步性的提高。功能性神经影像学（如fmri）现在被用来解决这些问题。无论其潜在的神经生成器如何，我们推测，FMθ可能作为冥想状态深度与信号治疗反应的一个生物标志物。