老年期抑郁症的机制及治疗

抑郁症对生理疾病易感，并促进端粒缩短、大脑衰老和表观遗传衰老等生理衰老。同时，生理疾病还增加了老年抑郁症的风险。抑郁症的老化相关的病程变化和疾病相关的病程变化是相关的，并产生了相应的致病假设和提供了治疗方向。比如，在中年期对血管性疾病的危险因素进行干预，去预防血管性抑郁症。抑郁症的执行功能障碍和血管性抑郁综合征的临床表现和神经影像学表现与前纹状体异常导致的表现是一致。多巴胺 D2/3 激动剂对帕金森病的抑郁症有效，其疗效需要在这两种综合征中进行评估。针对认知控制网络功能的认知矫正可以改善晚年重度抑郁症的执行功能和抑郁症状。神经刺激治疗在年轻的抑郁症患者取得了重大进展。刺激负责情绪调节的深层脑结构的TMS治疗在老年患者中有很好的耐受性，其在晚年抑郁症综合征中的疗效还需要更多的研究。存在针对晚年抑郁症的有效心理疗法，但由于其复杂性而未被充分利用。对假设是由晚年抑郁症相关的大脑网络功能障碍引起的行为进行简化、阶梯式心理治疗，是比较容易学习和传播的。但是，它们的有效性需要进一步研究。抑郁症会增加患痴呆症的风险。抗抑郁药在治疗痴呆患者的抑郁症是相当无效的，但长期使用抗抑郁药可能会降低患痴呆症的风险。 但是，也还是需要进行更多的研究去确认。本文发表在Alexopoulos Translational Psychiatry杂志。

介绍

抑郁症促进端粒缩短、大脑衰老和表观遗传衰老等生理衰老。抑郁症会增加肥胖、虚弱、糖尿病、认知障碍和死亡的风险。大量文献将抑郁症与心脏、脑血管和外周动脉疾病联系起来。抑郁症患者的卒中风险比非抑郁者相比，高了45%，卒中相关死亡率高了 25% 。内科疾病，包括心脑血管疾病，往往伴有抑郁症。综上所述，这些观察结果表明，抑郁症易患多种内科疾病，但内科疾病也会增加晚年抑郁症 (LLD) 的风险（如图一）。抑郁症的老化相关的病程变化和疾病相关的病程变化是相关的，并产生了相应的致病假设和提供了治疗方向。本综述重点介绍了这项工作及其对新疗法的影响。

图1. 抑郁症与医疗健康的互惠关系

老年期抑郁症的机制

老年抑郁症（LLD）的一个工作模型假设抑郁综合征代表了奖赏、突显和认知控制网络中功能障碍的临床表现（图 2）。这些网络功能障碍的程度可能决定了情绪、认知和/或运动行为相关症状的强度，并解释了晚期抑郁综合征的异质临床表现。额叶边缘系统内重叠和/或不同网络的异常可能作为诱发因素，促进介导抑郁症表达的功能异常，并促进慢性和复发。遗传因素、衰老和疾病相关过程（例如炎症、血管疾病、淀粉样蛋白积累）可能直接损伤奖赏、突显和认知控制网络和/或损害额叶边缘网络，被当作潜在的病因。许多病因学因素始于中年，例如高血压、糖尿病、肥胖、血管和激素变化、淀粉样蛋白沉积、炎症反应、神经可塑性和突触发生的变化。晚年和中年通常与个人的医疗和心理社会问题（疼痛、失业、虐待老人、离婚/丧偶、贫困、社会孤立）以及社区层面（支出的升高/固定收入、有限的医疗保健、犯罪）。这些压力源可能导致炎症反应、活性氧增加、抑制神经发生，并促进内侧前额叶皮层的顶端树突萎缩，并改变功能连接 (FC)。然后，压力反应可能通过损伤奖赏、突显和认知控制网络，通过损伤额叶边缘网络，或通过增加衰老或疾病相关过程（例如，通过内稳态) 或间接通过忽视健康导致抑郁症的发生。该模型基于可检验的假设，描述了病因、易感因素和压力相关因素和机制之间的关系。

图2. 老年期抑郁症的工作模型

下面描述的综合征基于与 LLD 工作模型相关的假设。注意，虽然图中分块描述，但它们的有些机制可能是重叠的，甚至可能有其他机制在起作用。例如，抑郁-执行功能障碍综合征是前纹状体功能障碍的临床表现，通常由脑血管功能障碍、异常炎症反应和淀粉样蛋白沉积引起。同理，血管性抑郁综合征可能会表现出由血管病变导致的情绪调节和执行功能网络障碍，脑血流减少，炎症反应等引起的前额边缘系统障碍的相关症状。数据驱动的多维方法开始识别 LLD 患者认知障碍的中介因素。蛋白质数据的机器学习和大脑结构异常的测量和脑淀粉样蛋白-β (Aβ) PET表明，LLD 的认知障碍与伴有免疫炎症控制、细胞存活、细胞内信号传导、蛋白质和脂质稳态和凝血过程异常的脑血管疾病相关。最后，发现由 22 种蛋白质组成的衰老相关表型在 LLD 中升高，并与医疗和认知负担相关，表明了又一个易感因素。

抑郁-执行功能障碍综合征假说

抑郁执行功能障碍 (DED) 综合征在具有明显的临床表现和对抗抑郁药疗效不好的老人中出现。大约 30% 的抑郁老年人在语言流利度、反应抑制、新问题解决、认知灵活性、工作记忆和/或意念运动计划的测试中表现异常( 表 1 )。DED 的抑郁特征是快感缺乏、精神运动迟缓、失能、缺乏见解和多疑，但不那么明显的抑郁观念和较轻的植物人综合征。这种表现与额叶-皮层下网络的破坏是一致的。抑郁症经常发生在皮质下结构的疾病中，包括血管性痴呆、帕金森病、亨廷顿病、核上性麻痹和基底节钙化以及尾状脑卒中。白质高信号 (WMH) 在老年抑郁症中很常见，并且通常位于皮质下结构及其额叶投射部位。LLD 的扩散张量成像研究确定了连接前额叶皮层与皮层下和后皮层区域的白质束的微结构异常，这与执行功能障碍有关。在老年人的抑郁发作期间，背侧前扣带皮层 (dACC)和背外侧前额叶皮层 (DLPFC)表现出低代谢活动和静息FC。挑战认知控制网络的任务导降低LLD 中 DLPFC 的激活，和降低DLPFC-dACC的功能连接。DLPFC的激活降低在 SSRI类药物治疗后得到解决，但基于任务的功能连接持续下降。表 1 与抑郁执行功能障碍综合征假说相关的发现

表现
• 快感缺失、精神运动迟缓、明显失能、缺乏见解和多疑，但不那么明显的抑郁观念和轻度植物人综合征
• 语言流畅、反应抑制、新问题解决能力、认知灵活性、工作记忆和/或意念运动计划能力受损
神经影像学
• 连接前额叶皮层与皮层下和皮层后区的白质束中的白质高信号和显微结构异常
• 在认知控制网络的任务期间 DLPFC激活降低以及 DLPFC-dACC功能连接降低
• DLPFC-dACC的功能连接降低在抗抑郁治疗后仍然存在
治疗反应
• 抗抑郁药反应差，再发和复发
• 支持执行功能的分布式网络区域的白质完整性低与晚年重度抑郁症对血清素再摄取抑制剂的疗效差有关
• 在执行功能的威斯康星卡片分类测试期间，DLPFC 和其他大脑区域的激活降低预示着抑郁的老年人对认知行为疗法的反应较差

冷漠在 LLD 中很常见，并与执行功能障碍、残疾和抗抑郁反应差有关。 DED患者执行功能测试的损害可能部分是由于冷漠的动机障碍。或者，冷漠的DED可能是 DED 的一种亚型，有导致情绪低落、冷漠和执行功能障碍共同的神经生物学基础。冷漠与前扣带、穹窿和钩束的白质完整性降低有关。患有重度抑郁症的老年冷漠患者与非冷漠患者相比，伏隔核(NAC)到杏仁核、尾状核、壳核、苍白球和丘脑的静息 FC 降低，而NAC到背内侧前额叶皮层、上额叶皮层和岛叶的 FC 增加. 此外，与非冷漠抑郁患者相比，冷漠抑郁患者的dACC到背外侧和腹外侧前额叶皮质的FC降低，而dACC到岛叶和眶额皮质的 FC增加. 此外，与老年非淡漠抑郁症和正常老年受试者相比，抑郁老年患者的突显网络的内在静息FC降低和突显网络到认知控制网络的右侧 DLPFC 节点的连接模式改变。这些观察结果表明，奖励、突显和认知控制网络的异常 FC 是 LLD 冷漠的基础。

执行功能障碍预示着LLD对抗抑郁药物的反应差以及再发和复发。皮层下WMH在LLD中很常见，并且与执行功能障碍和LLD未缓解相关。扩散张量成像显示，分布网络束（背侧和嘴侧ACC、DLPFC、海马、后扣带回、岛叶、新纹状体和中脑，以及部分颞叶和顶叶区域）的白质完整性较低，与老年重度抑郁症对5-羟色胺再摄取抑制剂的反应差相关。执行功能的网络内但不在默认模式网络（DMN）内的静息FC降低，预示着在使用阿西酞普兰治疗后抑郁症状和体征、冷漠和执行障碍行为的持续存在。同样，DLPFC和其他在威斯康星卡片分类测试任务过程中激活降低，预示着老年抑郁患者对认知行为疗法的反应较差。DED对抗抑郁药的反应较差，以及对其发病机制的不断了解，可能会指导制定有针对性的干预措施。

血管性抑郁假说

血管性抑郁假说假设脑血管疾病可能诱发，加速或延续某些老年抑郁综合征。这一假设是基于许多存在脑血管危险因素的LLD 患者、合并脑血管病变的LLD以及中风后抑郁症频发的患者提出来的。

临床定义将脑血管危险因素或脑血管疾病视为血管性抑郁症的主要特征之一（表2）。脑血管危险因素与健康年轻人的 WMH 相关。收缩压升高与脑梗塞、严重梗塞和微梗塞有关。血管危险因素导致血管壁肥大、内膜中层厚度增加、动脉扩张性降低和内皮细胞功能障碍。这种血管变化与抗抑郁药反应不佳有关。脑小血管疾病的 MRI 特征（即 WMH、腔隙、微出血、血管周围间隙和脑萎缩）与抑郁症和中风事件有关。心血管健康研究表明，抑郁症状的持续存在与小基底节病变和大的大脑皮质白质病变有关，而抑郁严重程度的恶化与皮质下白质病变有关. 更大的动脉僵硬度（颈股动脉脉搏波速度）与抑郁症状相关；这种关系部分归因于WMH 体积和皮质下梗死。随着时间的推移，脑小血管疾病进展的标志物（WMH 体积、皮质下梗死、脑微出血、Virchow-Robin 空间和总脑体积）与社区老年人的新抑郁症状相关。在十年随访的男性中，颈动脉斑块的存在与抑郁症状的严重程度相关。

血管性抑郁症临床定义的第二个主要特征是晚年发病或血管疾病发病后早发性抑郁症病程恶化。早发并不排除血管性抑郁症的诊断，因为抑郁症病史会增加血管疾病和中风的风险并且可能促进炎症或与血管完整性相关的基因的表观遗传变化，这表明抑郁症与血管疾病有双向关系。

神经体征和/或神经心理学的发现（通常是执行功能障碍）在大部分血管性抑郁一般是取决于病变的位置和程度。迟发病和没有情绪障碍家族史在大多数情况下可以预料到是血管性抑郁症，但是情绪障碍的家族史并不排除血管性抑郁症，因为情绪障碍家族史已被证明易患中风后抑郁症。血管性抑郁症患者通常表现为迟缓、快感缺乏、对疾病缺乏自知和残疾，并且不太可能报告内疚感。

基于 MRI 的血管性抑郁的定义需要皮质下灰质、深部白质或脑室周围区域存在高信号。白质完整性受损与 LLD 相关并预测未来的抑郁症状。抑郁与更高的腰束、钩束和上纵束，额叶和颞叶的白质束WMH相关。扩散张量成像研究表明，LLD 患者的 DLPFC 和钩束的各向异性降低，与额叶和额叶到边缘白质束的破坏一致。抑郁的老年人表现出膝下前扣带皮层的静息 FC 降低，背内侧前额叶皮层和眶额叶皮层的连接性增加；异常 FC 与更大的 WMH 体积相关。LLD 中的高 WMH 与响应面部表情情感反应任务的膝下扣带回的更大激活相关，这表明白质缺血性变化导致边缘过度激活.

一些神经病理学研究未能确定血管性脑损伤与抑郁症之间的关系。腔隙和微血管缺血性病变均与迟发性抑郁症的发生无关。此外，严重或微观梗塞与抑郁症状的严重程度或抑郁症状随时间的变化无关。

WMH 负担与执行功能障碍以及与执行和精神运动功能相关的大脑区域的激活减少有关。执行功能障碍与双侧额下白质、颞枕脑室周围白质和内囊前肢，以及前额叶白质中的散在簇的WHM有关。WMH 与连续执行任务期间目标维持障碍相关，但也与 DLPFC 活动减少以及 DLPFC 与任务相关大脑区域（包括额中回和边缘上回的连接相关。此外，WMH 与面部表情情感反应任务中前扣带回的活动增加有关。

相互作用事件的共同发生可能导致血管性抑郁。WMH 和微结构异常可能会损害纤维束，包括扣带、钩束、前丘脑辐射和上纵束，和导致情感和认知功能相关的网络的断开和障碍。LLD 患者的脑血流(CBF)具有前后梯度，整个额叶的 CBF 较低，但顶叶、颞叶、丘脑和海马的 CBF 较高。在扣带皮层中观察到类似的前后梯度。与衰老相关的血管病变会降低血流速度并降低血管舒缩反应性，从而影响 CBF。灌注和自动调节的严重损害可能导致 WMH 和灰质病变。内皮功能障碍和血流介导的扩张的循环标志物与老年人群的抑郁症状相关。脉冲动脉自旋标记显示，相对于健康对照组，缓解的迟发性抑郁症患者双侧楔前叶和楔叶以及右侧额-扣带-纹状体区域、颞叶、枕叶和顶叶的脑血流量减少，但左侧额叶和颞叶皮质以及扣带回的CBF增加。一项荟萃分析报告称，较高水平的血浆内皮生物标志物可溶性细胞间粘附分子-1、WMH、脑微出血和脑微梗死与抑郁症相关。最近的一项研究报告了 WMH 与肿瘤坏死因子α(TNF-α)和干扰素γ (INFγ)以及巨噬细胞炎症蛋白-1α相关。血浆同型半胱氨酸水平高的老年人患抑郁症的风险增加。与衰老相关的免疫功能破坏会加重 WMH 负担并易患 LLD。在抑郁状态下增加的下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴功能可能会影响炎症反应。脑血管内和周围的淀粉样蛋白沉积可能会改变血脑屏障的完整性和炎症介质的释放，这可能会损害基底层并增加微出血的风险。在阿尔茨海默病的转基因小鼠模型中，皮质小动脉有 Aβ积累、高曲折和狭窄的口径，和功能受损。抑制Aβ寡聚化和原纤维化可防止皮质微脉管系统的结构和功能损伤。上述过程之间的相互作用以及尚未确定的过程可能会为预防或治疗血管性抑郁症提供目标。

表2. 与血管性抑郁假说相关的发现

临床描述
• 晚年抑郁症发作或血管疾病发作后早发性抑郁症病程恶化
• 脑血管危险因素、动脉僵硬度（颈-股脉搏波速度）、颈动脉斑块
• 神经心理损害，包括执行功能障碍，取决于脑血管病变的位置和程度
• 抑郁症通常以迟缓、快感缺乏、对疾病缺乏自知力和失能为特征，但内疚感较少
• 对抗抑郁药的反应不佳或缓慢
神经影像学
• 皮层下灰质、深部白质或脑室周围区域的高信号
• 通过脉冲动脉自旋标记，楔前叶、楔叶、额扣带回纹状体区域、颞叶、枕叶和顶叶的脑血流量(CBF)降低，额叶和颞叶皮质和扣带回的脑血流量(CBF)升高
• 膝下ACC的静息功能连接性降低，DMPFC的连接性增加
•情感反应任务中，膝下扣带回激活增加，提示边缘系统的过度激活
• 在连续执行任务期间，DLPFC 的激活降低以及与任务相关大脑区域（包括额中回和边缘上回）的连接降低
其他发现
• 内皮功能障碍和血流介导的血管扩张的循环标志物
• 免疫功能中断
• 下丘脑-垂体-肾上腺轴增加
阴性神经病理学发现
• 腔隙和微血管缺血性病变与迟发性抑郁症的发生无关
• 大的或显微镜下梗塞与抑郁症状的严重程度或抑郁症状随时间的变化无关

炎症假说

炎症假说认为年龄相关和共病相关免疫失调与LLD的病因有关（表 3 ）。衰老会导致由外周免疫反应增加、外周-大脑免疫通讯中断，增加和不协调的大脑反应介导的促炎变化。外周-脑免疫通讯中断，对外周免疫刺激产生不成比例的脑炎症反应，促进慢性促炎状态，小胶质细胞活化和致敏增加，持续产生促炎细胞因子 IL-1β、IL-6 和 TNF-α，并减少抗炎分子。小胶质细胞的持续激活导致神经毒性分子清除效率低下、神经元丢失和神经发生减少。

细胞因子诱导吲哚胺 2,3-双加氧酶，一种减少血清素产生的酶。它们还失调谷氨酸系统，促进兴奋性毒性并减少神经营养因子的产生、神经可塑性和神经发生。在重度抑郁症中，血浆 C 反应蛋白与左侧基底节中的谷氨酸浓度相关。 给予促炎干扰素α(IFN-α)可增加非抑郁丙型肝炎患者基底节中的谷氨酸；谷氨酸浓度的变化反过来与快感缺乏和精神运动减慢有关。细胞因子有助于损害前额叶皮层和杏仁核中的神经胶质细胞的氧化应激。炎症可能会导致免疫细胞及其细胞靶点对糖皮质激素产生抗性，破坏糖皮质激素受体功能并增加炎症反应，从而进一步加剧抑郁症状。

大脑中的炎症变化与抑郁症有关。一项 PET 研究使用 F-FEPPA 配体来测量转运蛋白总分布体积 (TSPO VT )，这是小胶质细胞活化的标志物。未经治疗的重度抑郁症的持续时间是 TSPO VT 强预测因子，总疾病持续时间和抗抑郁药暴露持续时间也是如此。LLD的DLPFC中，细胞粘附分子（一种与缺血相关的炎症反应）表达增加。

炎症反应影响情绪网络的功能。编码 IL-1β的 SNP与前扣带回和杏仁核的激活降低以及重度抑郁症对抗抑郁药的反应较差有关。与对照组相比，接受细胞因子 INF-α 治疗的患者表现出更大的背侧前扣带回激活。在情绪面部处理过程中膝下前扣带皮层（sgACC）的激活增强和sgACC与杏仁核、内侧前额叶皮层和伏隔核的 FC 减少由IL-6调节。

LLD中外周炎症标志物升高，其水平与抑郁症的严重程度和抑郁症的认知症状相关。一项荟萃分析显示，相比于对照组，抑郁症的白细胞介素-6 (IL-6)、肿瘤坏死因子 TNF-α、IL-10、可溶性 IL-2 受体、C-C 趋化因子配体 2、IL-13、IL-18、IL-12、IL-1受体拮抗剂和可溶性 TNF 受体 2 升高，干扰素-γ 水平降低。升高的 IL-6 与增加的自杀风险相关，最高水平的 IL-6 与最暴力的自杀企图相关。在在有抑郁症状的老年人中发现高 IL-1ra 水平，并且在 6 年的随访中高 IL-1ra 水平已成为出现抑郁症状的危险因素。抗抑郁药治疗显着降低了外周水平的 IL-6、TNF-α、IL-10 和 CCL-2。

促炎变化是LLD的易感因素。心血管疾病中发现循环炎性细胞因子增加。高BMI和吸烟与重度抑郁症的炎症标志物增加有关。慢性压力是抑郁症的诱因，会加剧与年龄相关的炎症反应增加,并增加老年患者的循环 IL-1β 和 IL-6 以及认知障碍。尽管外周细胞因子不会穿过血脑屏障，但它们会通过分子、细胞和神经途径发送信号，最终会增强大脑炎症。衰老可能会加剧大脑应激源的影响，导致类似于抑郁症的行为和认知变化。

表3. 炎症假说的相关发现

机制
• 衰老会增加外周的免疫反应，破坏外周-大脑的免疫通讯，并增加活化的小胶质细胞，从而导致促炎细胞因子的产生以及抗炎分子的减少
• 小胶质细胞的持续激活导致神经毒性分子清除效率低下、神经元丢失和神经发生减少
• 细胞因子诱导吲哚胺 2,3-双加氧酶，一种减少血清素产生的酶
• 细胞因子使谷氨酸系统失调，促进兴奋性毒性并减少促进神经可塑性和神经发生的神经营养因子的产生
• 细胞因子会增加氧化应激，从而损害前额叶皮层和杏仁核中的神经胶质细胞
• 炎症可能会破坏糖皮质激素受体功能并增加炎症反应，从而引发抑郁症状
• 炎症反应影响情绪网络的功能
• 老年抑郁症的外周炎症标志物升高，其水平与抑郁症的严重程度和抑郁症的认知症状有关
•老年抑郁症的易感疾病和健康风险因素，包括心血管疾病、高体重指数、吸烟和慢性压力，都引起促炎变化
• 长期未经治疗的重度抑郁症预示着小胶质细胞的激活
治疗
• 抗抑郁药可减少炎症的外周标志物
• 在 C 反应蛋白 (CRP) 低的抑郁症患者中，依他普仑比去甲替林更有效，而去甲替林对 CRP 水平较高的患者更有效
• TNF-α 拮抗剂英夫利昔单抗可减轻基线高敏CRP(hs-CRP)个体的重度抑郁症状，而 hs-CRP 浓度较低的个体与安慰剂相比效果更好
• 非甾体抗炎药 (NSAID)、omega-3 脂肪酸和细胞因子拮抗剂可能对患有重度抑郁症和高炎症生物标志物的个体具有抗抑郁作用

淀粉样蛋白和 Tau 的积累是 LLD 的机制之一吗？

几项研究表明，β-淀粉样蛋白 (Aβ) 积累可能是LLD易感因素。在认知未受损的老年人中，楔前叶/后扣带皮层淀粉样蛋白负荷增加与抑郁症状相关。在社区居住、认知未受损的老年人中，Aβ负担与 1-5 年随访期间焦虑抑郁症状的增加相关。终生患有抑郁症的患者在与情绪调节相关的大脑区域中存在淀粉样蛋白积累。抑郁症与遗忘性轻度认知障碍 (aMCI) 向阿尔茨海默病痴呆的高转化率相关。与没有严重抑郁病史的 aMCI 患者相比，有严重抑郁病史的 aMCI 患者的Aβ沉积较高，主要在额叶皮层。与没有抑郁症的阿尔茨海默病患者相比，有抑郁病史的阿尔茨海默病患者在海马中具有更多的淀粉样蛋白斑块。LLD 患者的血浆Aβ42水平较低和血浆 Aβ42 /Aβ40 比率较高；高血浆 Aβ42 /Aβ40 会增加阿尔茨海默病的风险。

在老年、转基因 (APP/PSI)、斑块轴承、AD 小鼠中，单剂量西酞普兰以剂量依赖性方式降低脑组织液中的 Aβ。长期服用西酞普兰可抑制 78% 的已有斑块的生长和新斑块的发展。在健康个体中，与安慰剂相比，急性给予 60 mg 西酞普兰可使 CSF 中 Aβ 的产生减慢 37%。接受抗抑郁药治疗超过 5 年的社区志愿者在脑部 PET 扫描中的淀粉样蛋白负荷明显低于从未接受过抗抑郁药的志愿者。扫描前的抗抑郁治疗时间与较低的斑块负荷相关。最后，抑郁症会增加 MCI 转化为阿尔茨海默病痴呆的风险，而长期使用抗抑郁药治疗会延迟轻度认知障碍转化为阿尔茨海默病痴呆。

尽管有上述发现，但仍有几项研究未能确定阿尔茨海默病病理学与 LLD 之间的关系。一项神经影像学研究发现，抑郁的老年患者和健康对照者的皮质 Aβ 摄取或淀粉样蛋白阳性受试者的比例没有差异。先前有抑郁发作的非痴呆患者的皮质Aβ水平与健康对照组无法区分。一项早期的神经病理学研究报告说，认知受损的受试者和抑郁症期间未受损的受试者之间的斑块或缠结计数没有显著差异。最近的一项研究发现，原发性重性抑郁症患者和非抑郁症患者的神经炎病理学或神经元密度没有差异。与抑郁症受试者和健康对照组相比，阿尔茨海默病患者的血清素能神经元较少，神经炎病理较多，但抑郁症和非抑郁症的阿尔茨海默病受试者在这些测量上没有差异。另一项神经病理学研究发现抑郁症状认知状态、神经炎斑块和神经原纤维缠结评分或其相互作用之间没有显著关联。最后，LLD 患者和健康对照组的 CSF 总磷酸化tau没有差异。上述研究的差异使得阿尔茨海默病的神经生物学变化是否以及哪些方面与 LLD 相关尚不清楚。

治疗

高龄是抑郁症病程不佳的一个危险因素，这不能用一系列危险因素来解释。尽管如此，仍存在几种治疗选择（表 4 ）

抗抑郁药

抗抑郁药比安慰剂更有效。在老年抑郁症中，抗抑郁药的反应率低于年轻的抑郁患者，但安慰剂反应率相似。与安慰剂相比，实现一次缓解需要治疗的老年重性抑郁症患者数量为 14.4(95% CI 8.3-50)和 6.7(95% CI 4.8-10)去实现一次对治疗反应。增强抗抑郁药对对锂剂或阿立哌唑药无反应的晚年重度抑郁症有效。与单独使用任何一种药物相比，西酞普兰和哌醋甲酯的联合使用可以改善情绪和幸福感，并有更高的 LLD 缓解率。添加多奈哌齐去维持LLD的抗抑郁治疗，可以对认知功能产生暂时的积极影响，日常生活的认知工具活动略有改善，并且在 MCI 患者中，2 年内转化为痴呆的比率较低。然而，另一项研究未能证实多奈哌齐在减少转化为痴呆方面有益。多奈哌齐增加了复发的风险，尤其是在认知受损的 LLD 患者中。

LLD 的再发和复发率高于年轻人的抑郁症。抗抑郁药、心理治疗或联合治疗可降低老年重性抑郁症的再发率和复发率。LLD的抗抑郁药的持续治疗与年轻成人的疗效相似。然而，即使使用抗抑郁药治疗，仍有超过一半的缓解 LLD 患者出现复发，大多数是在 2 年内。可能需要考虑先前多次发作、最后发作的严重程度和时长、残留的抑郁症状、间隔时间长、抗抑郁药的副作用、医疗负担、残疾和患者偏好。

医疗负担

抗抑郁药可有效减少大多数患者的抑郁症状但并非所有的疾病，但尚不清楚抑郁症的治疗是否可以改善医疗疾病的结局。在重度抑郁症和非透析依赖性慢性肾病患者中，与安慰剂相比，舍曲林在 12 周内没有显着改善抑郁症状。抑郁症治疗计划改善了癌症患者的抑郁症和生活质量，但并未延长生存期。抗抑郁药可减轻急性冠脉综合征患者的抑郁症状但发现对心脏结局没有益处。一个例外是最近的一项研究，该研究表明，在近期患有急性冠状动脉综合征的抑郁症患者中，与安慰剂相比，使用 24 周的依他普仑治疗可降低包括全因死亡率、心肌梗死在内的综合测量的风险。

痴呆

抗抑郁药通常对痴呆症的抑郁症无效。对于先前发作过抑郁症并对抗抑郁药有反应或具有抑郁症典型表现的患者应考虑使用抗抑郁药。最近的研究结果表明，SSRIs可能会延缓阿尔茨海默病痴呆的发作。锂抑制糖原合成酶激酶 3（一种淀粉样前体蛋白代谢和tau蛋白磷酸化的关键酶），并可能降低阿尔茨海默病痴呆的风险。

躯体疗法

电休克疗法 (ECT) 是治疗老年重度抑郁症最有效的方法，缓解率为 60-80%。ECT适用于患有精神病性抑郁症、抗抑郁无反应或无法耐受足量的治疗、严重的非精神病性抑郁症和无法接受营养的患者。ECT 可减少患有严重心境障碍的精神科住院患者的再入院率。ECT对伴有帕金森症、痴呆和中风的 LLD 是安全有效的。短脉冲，右侧单侧 ECT 可能比超短脉冲单侧 ECT 更有效，需要更少的疗程，但可能导致更大的认知副作用。尽管如此，右单侧超短脉冲 ECT 联合文拉法辛可达到 61.7% 的缓解和 70% 治疗反应，并且耐受性良好。达到缓解的平均 ECT 治疗次数为 7.3。在缓解的患者中，在1个月内增加4次ECT 治疗以继续使用文拉法辛和锂盐治疗比单独使用文拉法辛和锂盐在24 个月内有更好的结局。

社会心理干预

LLD治疗剂量不耐受、疗效降低和药物相互作用降低了抗抑郁药的有效性，心理治疗成为了LLD 治疗的关键部分。问题解决疗法、认知行为疗法和人际关系疗法在 LLD 的治疗中是有效的。对广泛的老年抑郁综合征的心理治疗研究进行的荟萃分析表明，心理治疗和药物治疗具有相当的疗效。

解决问题的疗法比支持疗法更有效地减少患有 DED （对抗抑郁药反应不佳的综合征）的老年人的抑郁和残疾。旨在提高对重度抑郁症和 COPD 治疗依从性的个性化干预措施改善了抑郁症状和失能。在低收入、失能的抑郁老年人中，临床病例管理降低了抑郁症严重程度并改善了失能。

新疗法

总体而言，LLD，特别是 DED 和血管性抑郁症，对抗抑郁药的反应不如年轻人的抑郁症。循证心理疗法很少在社区中得到正确使用。以下概述了新疗法的基本原理和疗效的初步证据（表4）。但由于经验证据不足、效果小、成本高、给药复杂性和其他因素，下面描述的大多数治疗方法并未在临床上使用。

基于神经生物学的心理治疗

尽管有效，但心理疗法很少在社区中得到正确使用。一个重要原因是它们的复杂性超出了许多社区临床医生的技能。有人提出，使用神经生物学结构可以指导目标的选择，并简化和个性化心理治疗，以解决生物学驱动的LLD核心方面。ENGAGE 治疗是使用这种方法简化心理治疗的首次尝试。ENGAGE 是一种阶梯式疗法，针对基于神经生物学的行为领域，使用简单，有效的行为技术。它的主要干预是“奖励暴露”，旨在针对正价系统功能障碍的行为表现。在治疗过程中，治疗师在三个行为领域寻找“奖励暴露”的障碍，即“消极偏见”（负效价系统功能障碍）、“冷漠”（唤醒系统功能障碍）和“情绪失调”（认知控制功能障碍），并在需要时添加针对这些行为领域的策略。初步研究表明，可以将 ENGAGE 教授给社区治疗师，并不逊于问题解决疗法。

基于 DED 假设的治疗

D2/D3 激动剂

抑郁执行功能障碍 (DED) 综合征对抗抑郁药的反应缓慢或差。在 DED 中假设多巴胺系统功能障碍，因为该系统调节精神运动速度、认知功能、动机行为和快乐。SSRIs 和三环类药物间接增加主要在前额叶皮层中的细胞外多巴胺，并且有人认为它们的功效部分与它们影响多巴胺能神经传递的能力有关因为该系统调节精神运动速度、认知功能、动机行为和快乐。SSRIs 和三环类药物间接增加主要在前额叶皮层中的细胞外多巴胺，并且有人提出，它们的功效部分与其影响多巴胺能神经传递的能力有关。多巴胺受体 D2/D3 激动剂普拉克索已被证明可改善帕金森病患者的抑郁症状，主要是通过直接作用。开放标签研究和一项对照研究表明，用多巴胺激动剂增强抗抑郁药是有效的。尽管在 DED 中使用 D2/3 激动剂有理论上的理由，而且DED对抗抑郁药的反应很差，但是缺乏随机对照试验。

计算机化认知矫正 (CCR)

计算机软件提供依赖于认知控制功能的任务的训练。两项概念验证研究表明,这种训练改善老年重度抑郁症和DED综合征的抑郁症状和执行功能。CCR 是个性化的，并根据患者在基线时的能力和治疗进展不断调整其难度级别。因为它是标准化和自我管理的，CCR 不受治疗师技能强弱的影响。CCR 相对便宜，可以在患者家中使用，从而最大限度地减少老年人常见的获得护理的障碍。

经颅磁刺激 (TMS)

随着TMS的进展，TMS可能可以触及 DED 中涉及的深层结构。最近一项对背外侧和腹外侧前额叶皮层深部 TMS（H1 线圈）的研究表明，深部 TMS 在 LLD 中是安全的，并且比伪刺激组具有更高的缓解率。尽管具有理论上的吸引力，但尚未对 DED 进行任何研究。然而，已发现 rTMS 对血管性抑郁症有效，这是一种常伴有执行功能障碍的综合征。

基于血管性抑郁假说的治疗

抗高血压药

可改变的脑血管危险因素与健康年轻人的 WMH 相关。最近的一项临床病理学研究表明，较高的收缩压使一个或多个脑梗塞的几率增加46%，大面积梗塞的几率增加 46%，以及微梗塞的几率增加 36%。美国心脏病学会和美国心脏协会的 2017 年指南改变了高血压的定义，将收缩压升高定义为 120-129 mm Hg 且舒张压低于80。I 期高血压现在定义为收缩压 130-139 和舒张压 80-89。

血流动力学、自动调节和血管反应性功能障碍是血管性抑郁的机制之一。血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 和血管紧张素受体阻滞剂 (ARB) 可以改善脑血流动力学和内皮功能，并保持高血压人群的认知功能。ARB可能优于ACEI，因为它们与I 型血管紧张素受体选择性结合， II 型血管紧张素受体的激活具有保护作用，导致血管舒张、神经元分化和轴突再生。ARBs 通过低灌注改善脑自动调节并减轻脑损伤。ARB 的使用与改善抑郁、焦虑和生活质量有关。需要直接研究来阐明 ARB 在治疗血管性抑郁症中的作用。

很少有研究表明钙通道阻滞剂可以减轻抑郁症状。在一项早期研究中，尼莫地平用多种抗抑郁药治疗血管性抑郁症，加用尼莫地平比加用非活性比较剂更能改善抑郁症状。在一项对使用氟西汀治疗的血管性抑郁症患者的后续研究中，与安慰剂相比，尼莫地平的增强作用更能减轻抑郁症状。

他汀类药物

他汀类药物广泛用于冠状动脉疾病的一级和二级预防，包括平均胆固醇水平的患者。对七项观察性研究的荟萃分析表明，他汀类药物对抑郁症具有保护作用。虽然其机制尚不清楚，但减少氧化应激和炎性细胞因子以及改善血流可能具有神经保护作用。

基于炎症假说的治疗

抗炎剂

LLD，尤其是血管性抑郁症，通常伴随着炎症生物标志物的增加。炎症细胞因子可能与抑郁症的慢性化有关。抗抑郁药可降低炎症的几种外周标志物水平。然而，目前尚不清楚外周炎症的减轻是否与抗抑郁治疗反应相关。一项开放标签、随机临床试验表明，基线时的 C 反应蛋白 (CRP) 水平可预测两种抗抑郁药的治疗结果差异。在 CRP 水平低（<1 mg/L）的抑郁患者中，依他普仑比去甲替林更有效，而去甲替林对 CRP 水平较高的患者更有效。一项对非甾体类抗炎药和细胞因子抑制剂的荟萃分析表明，抗炎治疗，尤其是塞来昔布，可减轻重度抑郁症或临床显着抑郁症状患者的抑郁症状。TNF-α拮抗剂英夫利昔单抗可减轻基线高敏 CRP (hs-CRP) 大于 5 mg/L 的个体的重度抑郁症状，而 hs-CRP 浓度较低的个体使用安慰剂效果更好。对荟萃分析的回顾表明，非甾体抗炎药 (NSAID)、omega-3 脂肪酸和细胞因子拮抗剂在高水平炎症生物标志物的抑郁症患者中具有抗抑郁作用。

表4. 老年抑郁症的循证和新疗法

循证疗法
抗抑郁药
• 晚年抑郁症对抗抑郁药的反应较差，并且比年轻人的抑郁症复发率更高
• 锂、阿立哌唑和哌醋甲酯是抗抑郁药的有效增强剂
• 抗抑郁药可以改善大多数内科疾病的抑郁症，但尚不清楚它们是否能改善内科疾病的结果
• 抗抑郁药通常对痴呆症的抑郁症无效
• 抗抑郁药可降低脑淀粉样蛋白负荷，长期使用抗抑郁药治疗可延缓轻度认知障碍向阿尔茨海默病痴呆的转变
电休克疗法 (ECT)
• 短脉冲右侧单侧 ECT 可能比超短脉冲单侧 ECT 更有效，但可能导致更大的认知副作用
• 在维持药物治疗中加入 ECT 可能会降低抗抑郁药耐药性抑郁症的复发率
心理治疗
• 问题解决疗法、认知行为疗法和人际关系疗法对晚年抑郁症有效
• 问题解决疗法对伴有执行功能障碍的抑郁症有效
• 循证心理疗法很少在社区中得到正确使用
新疗法
基于神经生物学的心理治疗
• ENGAGE 是一种针对老年抑郁症的阶梯式疗法，针对基于神经生物学的行为领域，使用因简单，有效的行为技术
• 一项概念验证研究表明，ENGAGE 不劣于 PST
抑郁-执行功能障碍综合征（DED）
• 多巴胺受体 D2/D3 激动剂可改善帕金森病和特发性抑郁症患者的抑郁症状，但缺乏对 DED 的明确研究
• 在一项初步研究中，针对执行功能的计算机化认知矫正与使用艾司西酞普兰治疗具有相似的功效
血管性抑郁症
• 处理中年可改变的血管性疾病风险因素可能会降低血管性抑郁症的风险
• 血管紧张素受体阻滞剂和一些钙通道阻滞剂可以改善脑血流动力学，但在血管性抑郁症方面缺乏高质量的疗效研究
炎症假说
• 抗炎药和细胞因子抑制剂可能对炎症标志物增加的抑郁症患者具有抗抑郁作用，但需要进行确认研究

结论

LLD 对抗抑郁药的反应不如年轻人的抑郁症，部分原因是大的亚组（即抑郁-执行功能障碍综合征、血管性抑郁症）对这些药物反应不佳。关于病因、诱发因素和介导 LLD 临床表现的机制之间的关系已经提出了假设。测试这些假设的各个方面的研究阐明了 LLD 的一些机制，并为急需的新疗法提供了目标。

针对中年可改变血管疾病的危险因素是预防血管性抑郁症的合理方法。生活方式的改变和高血压和高胆固醇血症的治疗可以改善血管健康。重点研究需要阐明此类药物是否可以预防LLD或改善对抗抑郁药的反应，以及哪些药物最有效。

抑郁执行功能障碍和血管性抑郁综合征的临床表现和神经影像学表现与前纹状体异常一致。多巴胺 D2/3 激动剂对帕金森病的抑郁症有效，其疗效需要在这两种综合征中进行评估。针对认知控制网络的计算机化认知矫正功能改善了执行功能和老年重度抑郁症，是未来发展的治疗方法之一。抑郁症年轻人的神经刺激治疗取得了重大进展。针对负责情绪调节的深层结构的 TMS 在 LLD 中具有良好的耐受性，需要研究其在 LLD 综合征中的疗效。

存在有效的 LLD 心理疗法，但部分由于其复杂性而未被充分利用。针对与 LLD 相关的大脑网络功能障碍导致的抑郁症状的简化、阶梯式心理治疗可能相当容易学习和传播。但是，它们的有效性需要进一步研究。

抑郁症会增加患痴呆症的风险。虽然抗抑郁药在治疗痴呆患者的抑郁症方面相当无效，但早期长期使用抗抑郁药可能会降低未来患痴呆症的风险。同时，也是需要进行确认性研究。