JAMA Psychiatry：使用多模态机器学习方法探索精神疾病和额颞叶痴呆之间的联系

重要性：严重精神障碍的行为和认知症状与痴呆症中的症状重叠。然而，重叠的大脑改变仍然存在争议，到目前为止，还没有探索它们与处于危险疾病阶段的患者的相关性。

目的：利用机器学习比较行为变异性额颞叶痴呆(bvFTD)、阿尔茨海默病(AD)和精神分裂症的结构磁共振成像(MRI)模式的表达；基于社会人口学、临床和生物学数据，估计bvFTD和精神分裂症患者的可预测性；并检查精神病或近期发作性抑郁症(ROD)的临床高危(CHR)状态患者的预后价值、遗传基础和进展。

设计、环境和参与者：研究包括来自5个组别的1870人，包括：(1)bvFTD患者(n = 108)、已确诊AD (n = 44)、轻度认知障碍或早期AD (n = 96)、精神分裂症(n = 157)和重度抑郁症(n = 102)，以推导和比较诊断模式；(2)CHR患者(n = 160)或ROD患者(n = 161)，以测试模式的预后相关性和进展。使用健康被试(n = 1042)进行年龄相关和队列相关的数据校准。数据收集于1996年1月至2019年7月，并在2020年4月至2022年4月期间进行分析。

主要成果和措施：基于诊断模式的病例分配社会人口学、临床和生物学数据；高表达型CHR和低表达型ROD患者2年的功能结果和遗传可分性以及从基线到随访MRI扫描中未恢复患者与保留恢复患者的模式进展。

结果：纳入的1870例患者中，902例(48.2%)为女性，平均年龄(SD)为38.0(19.3)岁。bvFTD模式包括前额叶、岛叶和边缘体积缩小，在精神分裂症患者(157例[41.2%]中有65例)和重度抑郁症患者(102例[21.6%]中有22例)中比颞边缘AD模式(分别为157例[17.8%]中有28例，102例[2.9%]中有3例)中表达更多。bvFTD的表达可由高体重指数、精神运动减缓、情感去抑制和偏执意念预测(R2 = 0.11)。108例bvFTD患者中有92例(85.5%)表达精神分裂症模式，与C9orf72变异、脑脊液中的寡克隆区带、认知障碍和年龄较小有关(R2 = 0.29)。bvFTD和精神分裂症模式表达预测了CHR患者2年的社会心理障碍，并通过额颞叶痴呆、AD和精神分裂症的多基因风险评分进行预测。这些发现与AD或大脑衰老加速无关。最后，1年bvFTD/精神分裂症模式进展将未恢复的患者与保留恢复的患者区分开来。

结论和相关性：bvFTD和精神疾病之间可能存在神经生物学联系，主要集中在前额叶和突显系统的改变。需要进一步的跨诊断调查，以确定两种疾病谱之间神经解剖学层面的共同病理生理过程。本文发表在JAMA Psychiatry杂志。

要点：

问题：精神病和痴呆是否有共同的大脑行为改变?

发现：在这项包括1870例患者的诊断/预后研究中，精神分裂症患者表现出行为变异性额颞叶痴呆的神经解剖模式(41%)比阿尔茨海默病(17%)更强烈，在较低水平上，重度抑郁症患者也存在这种差异(22% vs 3%)。行为变异性额颞叶痴呆模式的高表达已经处于精神病的临床高风险状态，与严重的表型、不利的病程和精神分裂症和痴呆的多基因风险升高有关，在随着时间的推移没有恢复的患者中存在进一步的发展模式。

意义：早发性痴呆应作为严重精神病和额颞叶疾病谱的共同病理生理维度重新审视。

1.介绍

精神分裂症仍然作为一组异质性疾病的总称使用。异质性指对于某种疾病，病因不是很清楚，并且在现有的研究结果中，未发现一个很统一的病因与机制，每个人的发病机理都存在一定的差异。高达25%的患者表现出严重的认知功能衰退，于是，Emil Kraepelin在一个多世纪前提出了早发性痴呆的概念。Kraepelin根据病理检查将早发性痴呆定义为额颞叶疾病，但其病理基础仍然难以捉摸。最近的研究表明，精神分裂症痴呆的患病风险增加了5倍，尽管尸检数据没有确定精神分裂症中的阿尔茨海默病(AD)或额颞叶痴呆(FTD)病理。

额颞边缘改变和认知缺陷是在疾病早期发展的精神分裂症患者的特征，这以特征支持大脑进程中神经发育和神经进展的可能性。此外，颞叶、前额叶和脑岛的异常预示着精神疾病和抑郁症的不良病程。一些研究线索指出精神分裂症和FTD之间的临床、神经影像学、病理和遗传相似性，特别是行为变异FTD (bvFTD)。于bvFTD发病早、突出的阴性症状、去抑制和精神病性表现所引起的临床相似性和诊断难题，使精神疾病和bvFTD之间共享的神经生物学观点最初获得支持。C9orf72变异是bvFTD最常见的遗传原因之一，它与携带者及其亲属的精神病和情感性障碍有关，这一发现进一步激发了人们对bvFTD和精神疾病之间关系的兴趣。C9orf72与较早的和神经炎症相关发病，较慢的bvFTD进展，以及突出的精神病表型有关。此外，与精神分裂症的发现相呼应，bvFTD的基因研究还涉及免疫系统的改变。这些观察表明，这两种情况之间存在复杂的重叠，而不是由单个基因、大脑局部改变或孤立症状决定的。

机器学习可以把bvFTD与精神分裂症的神经生物学信号映射到数学模型中，从而对这些复杂重叠进行系统级别的分析。应用交叉模型，可以在临床和神经生物学尺度上对疾病的异同之处进行描绘。应用精神病、情感和神经退行性疾病的模型，并与脑年龄差距估计(BrainAGE，神经和精神疾病加速衰老的标志)相联系，可以进一步对诊断特异性进行评估。此外，可以对模型预测的遗传基础进行测试，以确定投射到大脑表型上的遗传风险的共享和独特特征。最后，通过将模型应用于纵向数据，疾病病程的异质性可以沿着神经退行性和精神疾病维度进行调查。

使用这种方法，我们测试了：(1)精神分裂症患者bvFTD的神经解剖模式是否比AD模式更显著，比重度抑郁症(MD)患者更强烈，比存在阴性和去抑制症状时更明显；(2)精神病理特征、C9orf72状态和神经炎症标志物是否可以预测bvFTD患者所表达的精神分裂症模式。我们探讨了疾病模式表达是否与患有精神病或近期发作性抑郁症(ROD)的临床高危(CHR)状态的年轻患者的2年功能相关，并对FTD、AD和精神分裂症的多基因风险进行预测。我们评估了这些患者的机能不可逆是否与1年模式进展有关。我们还测试了基于结构磁共振成像(MRI)的非康复预后模型是否可以通过预测病例对照样本中的神经退行性和精神疾病表达来验证诊断模式。最后，为了纵向探索诊断特异性，我们探讨了神经退行性、精神分裂症或非恢复性模式是否可以预测轻度认知障碍(MCI)或早期AD患者的认知能力下降。

2.方法

扩展图1简要描述了整个分析过程。在为研究提供数据的项目中，每个患者、参与者、护理人员或法定代表人都提供了书面知情同意书。地方研究伦理委员会根据《赫尔辛基宣言》的原则批准了项目。该研究遵循了个体预后或诊断多变量预测模型透明报告(TRIPOD)指南。

扩展图1：研究中实施的分析流程示意图。

基于年龄标准化和组间调整灰质体积图，我们使用机器学习软件NeuroMiner 1.05版本生成4个诊断分类器，用于区分健康对照(hc)与bvFTD (n = 108)、已建立的AD (n = 44)、MCI或早期AD (n = 96)和精神分裂症(n = 157)患者，以促进整个生命周期的转诊比较。灰质体积图从T1加权结构MRI扫描中提取。训练过的诊断分类器(扩展表4)应用于所有未参与模型生成的个体。

扩展表4：使用重复嵌套交叉验证测量的疾病分类器的分类性能。通过CV1交叉验证分区计算的平均模型复杂度（Cx）测量了SVM算法检测相应患者和健康对照样本之间最佳分离超平面。较高的Cx值表示较高的形态异质性，需要训练样本中较高百分比的个体作为最佳分离超平面定义中的支持向量。使用1000个标签排列测试所有训练模型的统计显著性（P）。

Sens，灵敏度；Spec，特异性；BAC，平衡准确率；AUC，曲线下面积；LR+，正似然比；LR-，负似然比；NND，需要诊断的数目；P，基于置换检验的模型显著性。

使用事后检验以比较分类器(McNemar和Quade检验)，评估分类器预测的可能决定因素(即χ2检验、线性回归和三次回归、t检验和方差分析)，探讨其预后相关性(线性混合效应模型)。这些分析在MATLAB版本2020a (MathWorks)和SPSS版本26 (IBM)中进行。在α =0.05时确定统计学意义，根据各自分析的要求，使用错误发现率和成对事后检验的Dunn-Sidak方法对多重比较的双尾p值进行校正。分类器的诊断特征、决策评分分布和患者类别预测在图1、表中进行了比较，并与单变量测量相关。

图1：患者（PAT）和健康对照（HC）样本的分类器特征、模式得分分布和预测病例标签概率。

A-D：交叉验证比（CVR）图覆盖在MNI单个神经解剖模板上，表明4个患者样本与HC的可靠体积减少模式（从上到下）。

E-H：分类模型（灰色背景）的组内交叉验证应用或模型对其他诊断组的交叉应用产生的模式得分分布的小提琴图。决策得分是指为给定样本中的患者/对照组产生的给定分类分析中所有支持向量机分类器的平均输出。此外，该表描述了每个研究组被各自的分类器分配给各自患者类别的概率。

AD：阿尔茨海默病；bvFTD：行为变异性额颞叶痴呆；MCI：轻度认知障碍；FTLDc，德国颞叶退化联合会。

表：分类器特定患者标签分配和案例控制样本的分配比率（a各自诊断分类器的衍生样本）

然后，考虑到不同疾病队列中存在不同的整体脑萎缩，分类器预测是被用于研究混淆因素，包括队列来源(扩展图7)；年龄、性别、图像质量等级、总灰质体积(扩展图8);患者亚组效应(扩展图9，10)；和空间非特异性(扩展图11)。在每个患者组中评估分类器的预测是否不均衡。我们使用NeuroMiner对参与者进行了BrainAGE预测，以评估结果对加速衰老的转诊断效应的特异性。该分析阶段由统计参数映射工具箱(SPM12)进行单变量分析，在控制混淆的同时对比诊断特征。

扩展图7：队列调整策略的验证。

使用箱图分析以比较使用与不使用队列调整程序的训练分类器。白色箱图量化了HC平均决策得分的分布，这些得分是通过对在未经调整的GMV数据上训练的四个分类器的输出进行平均来计算的。相比之下，灰色箱图显示了HC个体的平均决策得分分布，该分布是由调整后的GMV上的分类器训练产生的，然后是调整后GMV地图的站点间可靠性掩蔽。进行了两个方差分析，以评估未调整和调整平均决策得分的队列差异。

扩展图8：不同健康对照样本中分类器决策得分的协变量效应。

通过四个诊断分类器计算并使用散点图（a，b，d）来调查年龄（a）、图像质量评级（b；IQR，较高=较低质量）和总GMV（d）对HC参与者平均决策得分的潜在混杂影响之间的关联。通过显示95%置信区间、上下四分位数和各自平均决策得分分布中值的方框图分析性别的影响。为了确定队列水平上潜在混杂因素和平均决策得分之间的显著关联，计算连续测量的R2值，并对性别相关差异进行t检验。检测到性别、IQR和总GMV的潜在相关影响。

扩展图9：bvFTD决策评分与诊断标准之间相互作用的事后评估，将患者分为possible, probable, 和definitive的额颞叶恶化（FTLD）。

（a）根据诊断亚组的决策得分分布的方框图分析。综合ANOVA分析具有显著性（F=33.2；P<0.001）。成对的事后比较显示，HC和两个bvFTD亚组的决策得分之间，以及具有definitive FTLD病理的患者和所有其他诊断组之间存在显著差异。在probable FTD和 possible FTD患者之间没有发现差异。

扩展图10：对已确诊AD患者已知或未知的CSF生物标志物状态相关决策评分的事后评估。

CSF阳性结果定义为Aβ1-42<550 pg/ml或Tau蛋白>300 pg/ml。（a）根据研究组（HC，n=40；阳性CSF生物标志物发现[CSF+]，n=31，或未知CSF生物标志状态[CSF？]，n=13），对决策得分分布进行方框图分析。综合ANOVA分析具有显著性（F=45.7；P<0.001）。成对比较显示HC和AD两个亚组之间的决策得分差异显著，但CSF+和CSF？的AD患者之间没有差异。

扩展图11：通过萎缩模拟探讨bvFTD和精神分裂症分类器的空间特异性。

在（a）中，通过计算参与者GVM图中标准化体素的平均值并对该测量值进行方差分析，比较bvFTD患者、已确定AD患者、MCI/早期AD患者、精神分裂症患者和重度抑郁症患者的全脑萎缩水平。为了测试精神分裂症（b1）和bvFTD（b2）分类器对这些全脑GMV差异的空间特异性，将它们应用于汇集在FTLDc、Munich和OASIS-3队列中的HC个体，其GMV图被系统地操作以使其更加相似。空间非特异性（灰线）的零假设是通过计算HC组和各个目标患者组之间的平均差（跨站点间可靠性掩码中的所有体素）并从所有体素中减去该值而创建的。对于备选假设（蓝线），计算HC和目标患者组之间的体素Z分数差图像，并从HC样本中减去。显示了每个目标患者组两种模拟场景的HC样本平均Z图。所有Z评分范围为-1.5至+1.5。进行了双样本t检验，使用FDR（q=0.05）比较各个目标组的模拟和观察到的组级决策得分，并进行多重比较校正。

接下来，我们将决策评分标准化，在下面称为诊断表达评分，并对其进行组级差异测试(扩展图16)，包括作为协变量的BrainAGE。我们还在NeuroMiner中生成了一个鉴别诊断分类器，以区分bvFTD与已确诊的AD患者，并探索精神分裂症、MD或MCI/早期AD组如何在这个神经解剖空间中定位。通过对现有的社会人口学、临床和生物学变量应用模式回归，使用NeuroMiner评估bvFTD和精神分裂症样本诊断表达评分的可预测性(图2)。

扩展图16：患者组间诊断表达评分的重复测量方差分析结果。

ANOVA比较了以下因素的主要影响：（a）bvFTD、确诊AD、MCI/早期AD、精神分裂症的标准化神经解剖学表达评分；（b）诊断（bvFTD、确诊AD，MCI/前期AD，精神分裂症，重度抑郁症）；（c）分类器诊断交互效应。条形图显示了标准化神经解剖表达评分的估计边缘均值和95%置信区间，较高的z评分表明各个患者组对给定诊断模式的更明显的组级表达。

图2:支持向量回归模型预测行为变异性额颞叶痴呆（bvFTD）患者的精神分裂症特征和精神分裂症患者的bfFTD特征的神经解剖学表达。

条形图显示了在支持向量回归模型的预测|CVR|≥2特征的排序可靠性(交叉验证率[CVR])。正负CVR值指出特征和观察得分之间的正向和负向预测关联。散点图与线性拟合、95% CIs和决定系数(R2)描述了各模型在预测神经解剖学表达得分。

CSF，脑脊液；FGA、第一代抗精神病药物；MRI，磁共振成像；PANSS、阳性和阴性症状量表；SANS，阴性症状评估量表

在完成该分析阶段后，我们通过将诊断分类器和BrainAGE应用于CHR（n=160）或ROD（n=161）的年轻患者来评估其预后价值，这些患者来自早期精神病管理个性化预后工具（PRONIA）研究。使用线性混合模型来分析高模式表达组和低模式表达组的2年功能轨迹(扩展表7)，同时考虑BrainAGE影响。基于FTD、AD和精神分裂症的多基因风险评分(PRS)，使用NeuroMiner探索模式表达组的遗传可分离性。

扩展表7：混合线性模型研究精神病或近期发作抑郁症（ROD）临床高风险（CHR）患者神经解剖模式表达与功能轨迹之间的组级关联的结果。

对于每个分类器得分，评估模式表达（高[≥75%]与低[≥75%百分比]表达组）和研究组（CHR与ROD患者）对整体功能轨迹的主要影响。如果这两种主要影响都是显著的，则根据GAF分割版本和FROGS的测量结果，对功能子域进行分析。此外，还进行了事后交互效应分析，调查了模式表达对每个PRONIA研究组功能轨迹的不同影响。

接下来，我们通过在NeuroMiner中训练一个预后分类器来分离CHR或ROD患者的未恢复和保留的恢复过程，从而研究了疾病预后不良的寿命、转诊断特征的存在。我们将该分类器应用于病例对照样本，以测试与先前产生的诊断表达评分的相关性，同时控制BrainAGE影响(扩展表9)。

扩展表9：对诊断性表达评分和非恢复性表达评分之间的相关性的影响评估。

评估调节BrainAGE对bvFTD、确诊AD、MCI/早期AD和精神分裂症患者的非恢复评分和诊断评分之间的相关性的影响。本表补充了论文正文部分的图3。四个分类器为各自衍生队列中的患者产生的基于OOT的诊断分数与预后模型（a）产生的分数相关。进一步的相关性分析评估了BrainAGE（b和c）解释的预后和诊断评分的差异。最后，使用偏相关分析对BrainAGE的预后和诊断评分进行残差后，重复分析（a）。虽然在控制BrainAGE后，所有相关性仍然显著，但加速老化标志物的介导效应在两个AD样本中更为明显，在这些样本中，解释方差减少20.8%。相比之下，在控制BrainAGE效应后，bvFTD和精神分裂症患者的解释方差平均下降了6.9%。

非恢复分类器在更宽松的非恢复定义下进行敏感性分析，并使用受试者工作特征曲线分析在病例对照样本中进行诊断验证。第三，我们评估了PRONIA患者产生的诊断表达评分是否可作为替代非恢复预测因子的特征。第四，我们分析了所有诊断或预后分类因子对MCI或早期AD患者长期认知能力下降的分层效应(扩展图28和扩展表11)。

扩展图28：轨迹分析涵盖MCI/早期AD患者（左）或健康对照组（右）的临床痴呆评分的9年随访期。

患者在诊断病例-对照模式或预后非恢复特征上的得分为高或低，该特征由应用于各自分类器决策得分分布的上四分位数截断值定义。使用混合效应线性模型的定量分析，请参见表12。

扩展表11：使用广义估计方程对PRONIA患者的神经解剖预测进行纵向分析。

统计设计包括受试者内因素“时间点”（基线vs.一年随访）和“分类类型”（分别为精神分裂症、bvFTD、MCI/早期AD、已确立AD vs. HC），以及受试者间因素“恢复类型”（未恢复vs.保留恢复）和“PRONIA招募站点”。BrainAGE作为协变量输入设计矩阵，以控制这种加速老化的转导诊断标志物的潜在影响。这些因素对因二元变量“诊断预测”的主要影响和相互作用（案例vs.对照）使用具有概率连接函数的二项分布模型来计算。在“时间点”、“恢复类型”和“分类器”的显著主要影响之后，我们进行了估计边际均值（EMM）分析，以比较分类器（EMM 1），评估“分类器类型”-非恢复与恢复轨迹患者的特定影响（EMM 2），以及“分类器类型“、“恢复型”和“时间点“之间的相互作用（EMM 3）。使用Sidak方法对多次比较的P值进行校正。总之，我们观察到，与恢复样本相比，未恢复样本的基线和随访MRI扫描之间的诊断病例预测显著增加。这种效应是由bvFTD和精神分裂症分类器产生的，与基线扫描相比，这些分类器根据随访MRI将更多PRONIA未恢复参与者标记为bvFTD或精神分裂症患者。在MCI/早期AD或已建立的AD模型中未观察到这种影响。此外，我们没有观察到BrainAGE的独立“恢复类型”或“恢复类型×时间点”相互作用，这表明该协变量对PRONIA患者的神经解剖病例可能性具有全局影响。

最后，在具有纵向MRI数据的CHR或ROD患者中(n = 216)，比较未恢复患者与保留恢复患者的1年诊断模式进展(图4;扩展表12)。

图4 PRONIA纵向磁共振成像分析，描述PRONIA未恢复和恢复样品的基线和后续磁共振成像数据之间病例分类可能性的发展。

通过广义估计方程（包括作为协变的脑年龄差距估计）比较随时间的可能性变化。对功能轨迹、时间点和分类器因素进行的估计边际均值分析的可视化结果。结果表见扩展表11。AD表示阿尔茨海默病；bvFTD，行为变异性额颞叶痴呆；MCI，轻度认知障碍；T0，基线；T1，1年随访。a p＜0.01；b p＜0.05；c p不显著；d p＜0.001。

扩展表12：MCI/早期AD患者和健康对照（HC）9年随访期临床痴呆评分轨迹的混合效应线性模型分析。在MCI/早期AD患者和健康对照组的CDR轨迹上发现了显著的高/低分分层效应，与特定的神经解剖学分类器无关。此外，我们发现脑年龄对CDR轨迹的独立影响和显著的交互影响涉及随访和研究组因素。图28展示了患者和对照组的分类器分层的CDR轨迹。

3.结果

3.1. 组水平描述性分析结果

在纳入的1870例患者中，女性902例(48.2%)，平均年龄为38.0±19.3(SD)岁。与MCI或早期AD(平均CDR, 0.7±2.7)患者不同，在bvFTD(平均CDR, 5.6±3.5)和已确诊AD(平均CDR, 5.5±3.0)患者中观察到严重的认知障碍(临床痴呆评分[CDR]评分大于3)。根据精神症状，即情感扁平化和易怒/冲动，将bvFTD与已确诊AD区分开来。相应地，与AD患者相比，bvFTD患者更频繁地接受抗精神病药物(抗精神病药物(108例中的31例[28.7%] vs. 44例中的5例[11.4%])和抗抑郁药物(108例中的51例[47.2%] vs. 44例中的15例[34.1%])的治疗。与bvFTD队列年龄相匹配的，MCI/早期AD组(平均年龄73.3±7.6岁;F2,245 = 40.6;p <0.001)比已确诊AD患者(平均[SD]年龄66.5±8.7岁)年龄大。大多数MCI或早期AD患者(96例中65例[67.7%])符合MCI标准(CDR, 0.5)，因此出现早期疾病。

精神分裂症患者比痴呆或MD患者年龄小(平均年龄30.8±10.0岁;F4,502 = 373.3;p < .001)。两个精神病学样本的病程均为4.5年或以上，并表现出中度至重度症状。大多数精神分裂症患者接受了抗精神病药物治疗(157例中有133例[88.1%])，而102例MD患者中只有18例(17.6%)接受了抗精神病药物治疗( = 125.5;p < .001)。

CHR样本(平均年龄23.8±5.4岁)和ROD样本(平均年龄25.8±6.1岁)比健康组年龄小(F6,821 = 647.5;p < .001)。与精神分裂症患者相比，他们表现出轻微的疾病严重程度(平均阳性和阴性症状量表:CHR, 46.1±15.4; Rod, 41.9±10.8)。样本都具有中度的抑郁症，因此受到的影响比MD患者要小。160例CHR患者中有34例(21.5%)，161例ROD患者中有28例(17.5%)接受了抗精神病药物治疗。

3.2. 诊断分类器和特征比较

bvFTD患者(平衡准确度[BAC]，85.6%)和已确定AD患者（BAC，86.0%）的神经解剖病例对照可分离性最高;其次是MCI/早期AD (BAC, 74.4%)和精神分裂症(BAC, 70.8%)。4个分类模型的特征覆盖了岛叶、中/上颞叶和内侧颞叶结构的相似范围，而bvFTD和精神分裂症模式涉及大部分扣带，前额叶区域以及颞横回。精神分裂症的特征最为广泛，包括小脑半球、蚓部和枕皮质，而bvFTD的特征涉及尾状核和壳核(图1A-D)。交叉验证比率映射表明，bvFTD模式中前额叶、眶额叶和岛叶皮层的改变最多，而与其他特征相比，精神分裂症特征在内侧颞叶、枕叶和颞下皮层、小脑和前丘脑核的改变达到峰值。精神分裂症模式与其他特征不相似程度最高。而两种AD模式强烈重叠。分类器具有图谱特异性，不受混杂因素的影响。

3.3. 交叉分类器应用结果

bvFTD模型病例标记了44例AD患者中的32例(72.7%)，96例MCI或早期AD患者中的54例(56.3%)，157例精神分裂症患者中的65例(41.4%)，102例MD患者中的22例(21.6%)(表)。相反，精神分裂症分类器在标记了108名bvFTD患者中的92名(85.5%)，44名确诊AD患者中的31名 (70.5%)，96名MCI或早期AD患者中的63名(65.6%)，102名MD患者中的55名 (53.9%)。精神分裂症患者和MD患者被标记为bvFTD的频率分别是被标记为AD患者的2.3倍和7.3倍(157例中有28例[17.8%]和102例中有3例[2.9%])(表);这些患者被标记为bvFTD的发生率是被标记为MCI或早期AD的1.4倍和1.8倍(157例中的47例[29.9%]和102例中的12例[11.8%])(表;图1)。反映了神经解剖异质性增加的梯度，分类器类似地对已确诊AD和bvFTD的患者进行病例标记，而对精神分裂症或MD患者则不一致。

重复测量方差分析显示患者内效应的分类器类型 (F2.47 = 28.4;p < .001)，诊断组患者间效应(F4 = 62.9;p < .001)，交互效应(F9.9 = 40.0;p < .001)。在事后比较中(扩展图16B)，精神分裂症患者的bvFTD评分比确定AD (平均差值[标准误差]:0.431 [0.072];p <0.001)或MCI/早期AD患者 (0.265 [0.084];p =0.01)的高，但他们的bvFTD和精神分裂症评分没有差异(-0.098 [0.069]; p =0.64)。这些影响也反映了MD患者的特征(扩展图16B)。与其他样本相比，BrainAGE校正降低了bvFTD和已确定AD患者的评分，但没有改变主要或相互作用效应。最后通过鉴别诊断分类器确认了精神分裂症和MD的神经解剖学一致性，精神分裂症157人中有113人(72%)，MD102人中有80人(78.5%)分别被标记为bvFTD。96例MCI/早期AD患者中有65例(67.7%)被标记为已确诊AD。

3.4. 基于非成像数据的诊断表达评分预测

bvFTD的精神分裂症评分可预测性(R2)为0.283(图2A)，高于这些患者各自的AD评分。C9orf72携带者状态(n = 11)，脑脊液(CSF)中的寡克隆条带，较低的认知能力，年龄较小，相对较少的CSF细胞总数预测了较高的精神分裂症评分(图2B)。脑脊液标记物或C9orf72不能预测较高的脑年龄，而是由较低的认知表现、女性性别、较低的冲动、没有关系/伴侣和较年轻的年龄预测(R2 = 0.309)。

在精神分裂症患者中，可以估计bvFTD评分(R2 = 0.108)，而他们的AD评分则不能(图2A)。较高的分数由较高的身体质量指数，减弱的洞察力、迟缓的精神运动、去抑制情感和偏执意念(图2B)决定。使用第一代抗精神病药物、行为紊乱、敌意和不良的人际关系可以预测bvFTD评分的降低(图2B)。与bvFTD预测模型相比，被更高的身体质量指数(bmi)和更少的特定精神病理模式可以预测BrainAGE (R2 = 0.074)。

3.5. 诊断模式的纵向效应和遗传可分性

在PRONIA样本中发现，整体功能轨迹与高/低bvFTD或精神分裂症评分之间存在关联，但与AD模式表达无关(bvFTD: F1,772.9 = 15.5;p <0.001;精神分裂症:F1,774.6 = 13.6;p < 0.001)(扩展表7)。bvFTD和精神分裂症模式表达与PRONIA组相关(bvFTD: F1,778.1 = 8.9;p = 0.003;精神分裂症:F1,779.1 = 9.7; p = 0.002)，CHR患者推动了这一效应。这些模式使一般精神分裂症功能缓解(FROGS)46的日常生活和关系轨迹(扩展表7)出现分层，研究组效应在活动和适应质量领域较为突出。4个分类器中都检测到BrainAGE对整体功能的主要影响，但没有相互作用。

高模式表达组和低模式表达组的遗传分类分析仅在bvFTD定义的CHR患者和精神分裂症定义的CHR患者中显示出基于PRS的可分性(bvFTD: BAC, 65.2%; p = 0.008;精神分裂症:BAC, 67.9%， p = 0.008)。鉴别功能涉及FTD、AD和精神分裂症PRS增加的转导型PRS模式，预测全基因组阈值的高模式表达。

3.6. 基于康复的患者群体的预后诊断模式验证

对功能不可恢复的PRONIA样本进行分层，确定了23例患者(10例CHR, 13例ROD)的转诊断亚组(扩展图24A)，这些患者在2年内没有改善。预后结构MRI分类器预测恢复相关结果(BAC, 64.1%;p = 0.005)(扩展图24B和C)，并显示出地形特异性。一个基于年龄、性别、诊断表达评分和BrainAGE的替代预后模型在BAC为68.8%时执行，其中bvFTD表达和BrainAGE是最具预测性的特征。

扩展图24：对PRONIA CHR和ROD患者进行预后不恢复分类器训练。

该图显示了（a）该图显示(a)总体功能较差与良好的PRONIA CHR和ROD患者平均(95%置信区间)轨迹跨度平均(SD) 821.5(270.6)天；（b）区分这两种功能过程的预后分类器的ROC和AUC曲线；（c）分类器的基于置换检验的显著性分析，以及（d）通过交叉验证比率映射测量的神经解剖学分布。

预后和诊断分类器(1)在前额叶、扣带、海马、海马旁、岛叶和小脑皮质重叠(扩展图24D);(2)得出精神分裂症(R2 = 0.85)、MCI和早期AD (R2 = 0.60)、已确诊AD (R2 = 0.48)和bvFTD (R2 = 0.15)的相关诊断表达评分(图3A;扩展表9);(3)包括相同的曲线下面积作为病例-对照分类器(图3B;正如敏感性分析显示，较轻的非恢复截断值削弱了预后-诊断相关性。最后，预后和诊断分类器不变地预测MCI或早期AD患者的9年认知能力下降(扩展表12和扩展图28)。

图3 非恢复预测模型与4个诊断分类器的关联。

橙色表示患者组；蓝色，健康对照组。结果在对行为变异额颞叶痴呆（bvFTD）、阿尔茨海默病（AD）、轻度认知障碍（MCI）或早期AD、精神分裂症患者以及相应的健康对（HC）样本应用非恢复性分类器后获得。散点图（A-D）描述了在给定的推导队列中，非恢复分类器和相应诊断分类器的诊断表达得分之间的关联。E、AUC曲线分析显示了给定诊断样本中患者和HC的可分离性，该可分离性基于PRONIA不可恢复分类器对给定样本产生的预后评分。

3.7. 诊断模式随时间的进展

我们观察了未恢复的CHR和ROD患者1年的诊断模式进展。与保留恢复个体(bvFTD, 1.0%;P = 0.40;精神分裂症,1.0%;p = 0.54)(图4)相比，对患者的诊断任务具有显著影响的因素包括恢复类型(Wald = 9.0;p = 0.003)、分类器类型(Wald = 41.1;p < 0.001)、时间点(Wald = 8.8;p = 0.003)(扩展表11)，均由bvFTD或精神分裂症模式进展(bvFTD, 23.8%;p = 0.02;精神分裂症,20%;p = 0.03) 驱动。BrainAGE在诊断分配中起主要作用(Wald = 28.1;p = 0.003)，但是不存在交互作用。

4.讨论

bvFTD、AD和精神分裂症神经解剖模式的比较机器学习分析揭示了bvFTD和精神分裂症之间的额颞叶联系。BrainAGE矫正没有改变该层面的特异性，但减少了整体组间差异，这与BrainAGE从情感性、过度精神病性，到神经退行性疾病增加的结果一致。鉴别诊断分类证实了精神病队列与bvFTD而不是AD的一致性，并且在MD患者中的BrainAGE和bvFTD模式表达之间存在相互作用，扩展了我们之前的发现。更普遍地，我们观察到，由于精神分裂症和MD患者的疾病特征有更强的分化，从bvFTD到精神分裂症和MD，神经解剖学异质性呈梯度增加。因此，这些特征可以提供有意义的bvFTD和AD差异影响的神经功能系统的中间表型，并促进精神疾病中神经生物学异质性的分解。

精神分裂症和bvFTD的大脑模式与每个队列中可用的社会人口学、临床和生物学变量有关，并且有比AD模式更高的预测精度。这一观察结果证实了我们关于两组疾病之间神经解剖学层面的假设，这可能与共享的临床和生物学维度有关;在精神分裂症中，bvFTD的表达可以通过体重指数、精神运动减缓、洞察力降低、情感去抑制和偏执意念来预测。这些发现与先前具有kraepelian表现(即以心理社会残疾和治疗难治阴性症状为特征的病程)的患者的前额叶、边缘和边缘旁体积显著缩小的报道一致。相反，精神分裂症评分高的bvFTD患者有可能年龄更小，携带C9orf72变异，显示寡克隆带而无CSF细胞计数增加，并且有更多的认知缺陷。值得注意的是，与非携带者相比，c9orf72介导的bvFTD患者通常表现出更早和更明显的神经认知障碍。

这些发现可能推测精神障碍和bvFTD所共有的神经炎症改变。最近的研究表明，C9orf72变体激活了沿肠-脑轴的促炎通路，因此有助于bvFTD中小胶质细胞介导的炎症。来自最近发现的bvFTD风险基因网络的数据进一步表明，涉及小胶质细胞启动的免疫反应的通路在前额叶和突出系统中过度表达，并倾向于V层神经元。在精神分裂症中也有神经炎症标志物升高的报道，由低度神经炎症介导的神经发育失调。因此，神经炎症通路可能与认知和功能障碍有关，可能导致精神分裂症早期进行性大脑变化。

根据这些假设，由于在我们的对照队列中存在潜在的慢性影响，我们将诊断分类器应用于年轻PRONIA患者，并探索其纵向临床相关性。独立于BrainAGE，我们发现基线时bvFTD和精神分裂症模式表达，而不是AD的表达，与CHR患者2年多域功能下降有关。这些观察结果将我们最初的典型发现扩展到时间域和精神病风险综合征。

CHR样本中高与低bvFTD和精神分裂症模式表达个体的遗传可分性支持了神经解剖学的发现。在严格的全基因组显著性阈值下，FTD、AD或精神分裂症的PRS增加预示着高模式表达，这可能指向神经退行性疾病和精神疾病之间的病理生理学重叠。这些发现需要使用基因表达分析进行独立的复制和进一步的机制探索。

基于这些发现，我们通过将PRONIA患者的临床分层分为2年功能恢复和未恢复的个体，探索了诊断和预后疾病模式之间的神经解剖学连续统。我们发现，未恢复的预后特征与诊断分类因子在地形上是一致的，因此，它解释了已确诊疾病患者的诊断表达评分变化。在控制了BrainAGE后，这些影响仍然显著，这表明衰老加速只是这些相关性的部分原因。这些发现得到预后模型将病例与对照组分离的相当至极好的准确性的支持。这些结果对非恢复性界限的严格程度很敏感，表明只有功能结果最差的PRONIA患者在神经解剖学上与bvFTD、AD或精神分裂症一致。

此外，在我们的纵向MRI分析中，我们发现在未康复的患者中bvFTD和精神分裂症的表达增加，在1年内进一步增加，并且与BrainAGE相关的变异无关。与年轻患者的这些特定影响相反，我们发现所有诊断、预后和BrainAGE模式都无一例外地预测MCI或早期AD患者的9年认知能力下降更快。这一全局效应可能指向认知能力下降风险的大脑特征，可能构成不同精神疾病中报告的痴呆风险增加的神经解剖学替代物。

我们的研究结果支持早期功能不恢复和神经精神疾病的脑信号相互作用。这种相互作用可能指向一个共同的途径，即前额叶和突出系统的破坏，不同的和潜在的不相关疾病机制汇聚在一起。最后的通路可能起源于经济神经元(VEN)，它占据了人类突出系统的皮层V层，包括前岛叶、扣带皮层和皮层下结构。VEN被认为与人际功能、共情和认知控制有关。在bvFTD中，他们较早受到影响，并于突显网络萎缩和同理心丧失之间存在联系。

突显网络异常在精神病学研究中被很好的解释，并可能在精神病的早期发展。这些改变可能通过损害内部和任务导向的心理活动的整合来减缓认知和功能缺陷。尽管有基于神经成像的发现，但对精神疾病显著网络的组织学研究仍然很少。两项死后研究报告了精神分裂症患者VEN中密度减小和溶酶体聚集增加，而双相情感障碍则没有。VEN异常可能是bvFTD和精神分裂症谱系障碍的特征，但不是双相情感障碍或行为变异性AD的特征。综上所述，我们的研究结果和这些发现可能共同指向精神病和额颞叶痴呆的VEN改变，这需要对死后样本进行认真的组织病理学和转录组研究。

局限性

我们的研究有几个局限性。首先，与OASIS-3队列(9年)相比，PRONIA样本的随访间隔更短(2年)，这可能降低了我们检测前者AD模式产生的预后相关性的能力。其次，由于训练样本量的限制，非恢复签名的鲁棒性可能是有限的，尽管它在病例-对照队列中的验证中表现出相反的情况。第三，我们不能排除bvFTD和精神病相关的大脑模式的潜在一致性可能在一定程度上被两种疾病队列中重叠的治疗效果所混淆。我们发现抗精神病药物治疗可降低精神分裂症中bvFTD模式的表达，但与bvFTD中精神分裂症的表达无关。最后，bvFTD包含不同的疾病病理，产生异质的认知行为表型。由于训练样本量的限制，我们无法量化这种异质性如何影响我们的结果。

5.总结

总之，我们确定了精神分裂症和bvFTD宏观脑特征之间的特定重叠。这些重叠介导了两种情况的临床-行为异质性，即前者为阴性的意志综合征，后者为潜在的神经炎症相关表型，涉及神经认知功能障碍。我们发现精神病风险综合征患者中bvFTD和精神分裂症模式的存在预示着功能恢复受损。最后，我们的研究显示，随着时间的推移，功能结果不佳的年轻患者过度表达了这些大脑模式，这与Kraepelin关于早发性痴呆是一种进行性额颞叶疾病的概念一致。需要对分子疾病途径进行进一步研究，以阐明bvFTD和精神分裂症谱系障碍中不同的病理生理过程如何影响重叠的神经改变。