整合性脑网络与突显模型在精神分裂症的病理学和认知功能障碍中的应用

认知控制的脑网络模型是推动我们理解精神分裂症中的精神病理和认知功能障碍的核心。本文检视了精神分裂症中大脑组织的角色，特别是集中在认知控制的三重网络模型及其在异常突显处理中的作用。首先，我们提供了涉及突显、额顶和默认模式网络的三重网络的概述，并强调了以岛叶为基础的突显网络在精神分裂症中异常映射突显外部和内部事件的核心作用。我们总结了从结构、神经化学和功能性脑成像研究中涌现出的关于这些网络及其在精神分裂症中的动态时间交互的丰富证据。

接下来，我们考虑这样一个假设：非典型的纹状体多巴胺释放导致对无关的外部刺激和自我参考心理事件的突显错误归因。我们提出了一个整合的三重网络基于突显的模型，包括纹状体功能障碍和对突显网络岛叶节点的感知和认知预测错误的敏感性，并假设对突显网络中心过程的多巴胺调节失调有会促进精神分裂症的核心临床表型。

因此，当我们以统一的方式结合突显的概念模型和大规模认知控制网络时，一个强大的范式出现，用以描述精神分裂症的神经生物学。我们在文末讨论了恢复精神分裂症脑网络功能的潜在治疗途径。本文发表在Biological Psychiatry杂志。（可添加微信号19962074063或18983979082获取原文及补充材料，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群)。

关键词：多巴胺、预测错误、精神病理学、突显、精神分裂症、三重网络

介绍：

精神分裂症是一种严重且令人残疾的精神障碍，全球估计有5100万人受到影响。显著的临床表型特征包括妄想和幻觉的阳性症状；淡漠、无欢愉感、语言贫乏、缺乏动机和社交能力差的阴性症状；以及思维混乱的言语，这些加在一起加重了此病的慢性负担。借鉴了二十年的研究，我们在这里综合了理论上的系统神经科学框架，用于研究精神分裂症的脑功能障碍及其与该障碍的阳性和阴性症状的关系。精神分裂症中的精神病理学和认知功能障碍的脑网络和突显模型是这一努力的核心。

突显的错误归因，表现为在不相关事件中不合时宜地赋予重要性，已被提议是精神分裂症阳性症状的基础。尽管接受了治疗，突显的错误归因通常还是会持续存在，使其成为精神分裂症的一个特别顽固的特征。在Kapur对Miller和Spitzer的假设进行了集中综合的二十年里，有相当多的证据支持突显的错误归因作为引发和加重精神病症状的关键驱动因素。除了提供一个理论框架用于理解阳性症状的发病、进展和表现外，异常的突显也可能解释精神分裂症的若干阴性症状。

与此同时，基于大规模功能性脑组织的网络模型正在推进系统神经科学方法，用于研究认知功能障碍和精神分裂症的临床表型。一个常见的基础异常是无法适应性地调节或控制行为，以适应不断变化的目标和外部刺激以及自我参照的心理事件的突显。因此，认为脑的认知控制系统的失调驱动了精神分裂症的认知和临床损害。大规模功能网络是一组相互连接的脑区域或节点的集合，这些节点链接在一起以执行限定的功能。使用多种方法的广泛研究已经确定，人脑本质上是组织成网络的，每个网络都由一组不同的皮质和皮质下区域组成，这些区域通过时间同步的神经活动相互连接。脑网络的内在连通性与脑区域的任务相关共激活密切相符，这种相符性允许在一个共同的系统神经科学框架下划定和研究内在和任务相关的连通性。

与精神分裂症的精神病理学有关的突显和网络模型的研究大多是平行进行的，但这些在神经水平上通过一个分层的皮质-皮质下信息处理架构紧密相连；因此，更深入地综合这两种模型对于进一步了解精神分裂症症状的全谱是必要的。本文检视了精神分裂症中大规模脑组织的作用，特别侧重于认知控制的三重网络（TPN）模型在异常突显处理中的作用（图1）。TPN模型假设突显网络（SN）在异常映射突显外部刺激和自我参照心理事件中起中心作用，导致与前额顶叶网络（FPN）和默认模式网络（DMN）的动态时间交互发生改变。我们检查了涉及突显检测的脑系统之间的紧密统一联系及其对精神分裂症中认知和情感功能障碍的控制系统的影响。本文的一个核心论点和新颖观点是：这些看似不同的症状特征可以追溯到对外部和内部刺激赋予突显偏离正常的重要性，这影响了涉及认知控制和自我相关信息处理的大脑系统，临床上表现为精神分裂症的阳性和阴性症状。

图1. 精神分裂症中的三重网络模型和异常突显处理的概览

(A) SN、FPN和DMN的脑图。

(B) 三重网络模型假设SN（突显网络）在异常映射突显的外部和内部事件中起中心作用，导致与FPN和DMN的动态时间交互发生改变。突显的错误归因，表现为在看似无关的事件和压力源中不合时宜地赋予重要性，再加上与纹状体和皮质系统相关的多巴胺和谷氨酸信号的中断，共同导致了与精神分裂症相关的阳性和阴性症状。

我们从精神分裂症中认知控制功能障碍的TPN模型的概览开始，并描述了近年来从结构、功能和神经化学研究中涌现出的关于精神分裂症中这三个网络的异常的丰富证据。然后，我们考虑异常突显的模型及其与奖励预测错误和精神分裂症中的异常多巴胺信号和强化学习的关系。我们开发了一个整合性框架和一个机械模型，结合了实验证据和关于异常突显处理和认知控制网络功能障碍的理论观点的多个方面。我们的整合模型提供了一个强大的范式，用于比以前可能的更连贯和统一的方式描述精神分裂症的神经生物学。结尾处描述了整合模型的临床含义，并强调了未来工作的途径。

精神分裂症认知功能障碍的三重网络模型概述

认知障碍是精神分裂症的一个突出特征，认知下降的过程通常在临床症状出现之前很久就已经开始。认知控制过程是由具有独特空间和时间属性的不同的大规模脑网络实施的。在精神分裂症受损的认知控制背景下，有三个大脑网络受到了相当多的关注：突显网络（SN），以前岛叶和背侧前扣带皮质为基础，在情感和奖励处理区域有突出的皮质下节点；额顶网络（FPN），以背外侧前额叶皮质和后顶叶皮质为基础；以及默认模式网络（DMN），以内侧后扣带皮层、腹内侧前额叶皮层、内侧颞叶和角回为基础（图1）。（图1）。

在对认知功能的TPN模型的最一般性框架中，假设SN在网络切换中起着突出的作用，该网络切换依赖于FPN和DMN的上下文依赖性的参与和脱离。特别是，SN的前岛叶节点被提议在识别影响感官的庞大且连续的感觉刺激流中的相关刺激中起关键作用。至关重要的是，DMN和FPN之间的切换有助于从自我参照的心理过程中脱离，以响应当前的任务目标。在涉及广泛范围的认知控制任务的多个研究中，已经出现了SN的因果作用的证据。

在精神分裂症的背景下，该模型假设，由于在特定情况下不适当地赋予事件重要性而表现出的突显错误归因，可以触发一系列异常切换过程和认知控制回路动态（图1）。此外，如源自感觉皮质的听觉幻觉这样的异常自我参照心理事件也可能触发异常切换过程。由突显错误归因引起的功能失调的认知控制机制的问题将在后续部分中讨论。在这里，我们注意到，一旦这种外部刺激或内部生成的自发神经事件的错误归因发生并被前岛叶检测到，接下来就会出现大规模的脑网络动态变化和异常脑状态的出现，如下所述。

精神分裂症中的SN、FPN和DMN功能障碍

过去的二十年里，神经影像学研究已经识别出精神分裂症中多个脑区的功能异常。然而，将精神分裂症的复杂行为和认知缺陷映射到单个脑区现在被广泛认为是不充分的，而且越来越多的人认为这些缺陷是由脑区域之间的异常功能连接和相互通信引起的。由突触功能障碍和兴奋/抑制失衡引起的功能失连模型一直是精神分裂症研究的核心主题。早期的精神分裂症功能连接性研究强调了涉及听觉幻觉和涉及工作记忆缺陷的侧颞-前额区域之间的失连。

这些早期的发现为与精神分裂症中的认知控制相关的功能性大规模脑网络的日益复杂的研究铺平了道路。值得注意的是，有强有力的证据表明，SN、FPN和DMN是精神分裂症中最一致被认为是功能障碍的脑网络。结构脑成像研究的元分析指出，SN节点是灰质异常的关键位置，其岛叶和前扣带皮质节点在患有慢性以及最近被诊断为精神分裂症的患者中显示出最一致的结构缺陷（图2；详见补充资料）。

图2. 突显网络（SN）的前岛和背侧前扣带皮质节点中的灰质损失在精神分裂症（SZ）和精神病患者中非常突出。

(A) 结构脑成像研究的元分析揭示了与健康对照组相比，慢性SZ（ChSZ）患者在113个基于体素的形态学研究中的灰质减少的一致性（家庭误差校正为.05，簇形成值为p < .001）。SZ患者，n = 5263。健康对照主题，n = 6007。

(B) 临床高风险受试者（c-HR）、新近诊断为SZ的患者（RDSZ）和ChSZ组中灰质减少的簇的功能网络分解揭示了SN中可复制的异常。 (i, ii) 改变体积（mm3）落在功能网络内的图形表示。 (iii) 落在功能网络内的改变体积（百分比）的图形表示。

AuN，听觉网络；DAN，背侧注意网络；DMN，默认模式网络；L-VAN，左腹侧注意网络；MN，运动网络；preMN，前运动网络；R-VAN，右腹侧注意网络；SMN，感觉运动网络；Th-BN-N，丘脑-基底核皮质下网络；OFC-N，眶前额皮质网络。

SN、FPN和DMN内部和之间的固有功能连接异常也是精神分裂症的一个突出特征（图3；图S1；详见补充资料）。一个最近的元分析，包括来自52篇文章的56个静息态功能磁共振成像（MRI）数据集（2115名精神分裂症患者和2297名健康对照受试者），发现DMN、FPN和SN内部以及DMN和SN以及FPN和SN之间的连接模式一致地减弱。此外，以SN为中心的异常固有连接性与精神分裂症中阳性症状、思维混乱和认知缺陷的严重性相关。动态功能交互的时变分析提供了强有力和可复制的证据，证明SN、FPN和DMN之间的动态交叉网络交互的失调促进了精神分裂症患者的阳性症状。值得注意的是，与对照受试者相比，精神分裂症患者的动态以SN为中心的交叉网络交互显著减少，持续性较差，变化更大（图4）。至关重要的是，这一发现在两个独立队列中得到了复制，在两个队列中，具有最不持久和最不稳定的时变以SN为中心的交叉网络交互的患者表现出最严重的阳性症状，包括概念性混乱（图4）。基于任务的功能脑成像研究一致显示，在包括工作记忆和奖励处理任务在内的广泛任务中，精神分裂症患者的SN、FPN和DMN内部以及之间的活动和连接性异常（详见补充资料）。

图3. 精神分裂症（SZ）异常固有功能连接的元分析

(A, B) 精神分裂症患者固有功能连接研究的元分析指出，SN与后顶叶皮质（PPC）和楔前叶（PCS）以及DMN内的下顶叶（IPL）之间存在一致的低连接模式，SN种子和FPN内的尾状核之间的低连接，SN种子和丘脑网络（TN）之间的低连接，以及SN种子和壳核区域以及前扣带皮质（ACC）之间的SN内低连接。

精神分裂症与FPN种子和TN以及SN的岛叶节点之间的低连接有关。 SZ患者在DMN内表现出低连接；DMN与内侧前额叶皮质（MPFC）和ACC之间的低连接；DMN与SN的岛叶和ACC节点之间的低连接；以及DMN与FPN的主要枢纽区域——背外侧前额叶皮质（DLPFC）之间的低连接。 所有结果在p < .05的家庭错误率校正后都是显著的。 SZ患者，n = 2115。健康对照对象，n = 2297。

图4. 精神分裂症（SZ）三重网络突显模型中脑动态的失调及其与精神病的关系

(A) 从与SN、FPN和DMN相关的异常功能回路动态的角度研究SZ中精神病的三重网络突显模型。具体而言，动态回路模型认为SN在外部和内部突显事件的异常映射中起着关键作用，导致与FPN和DMN的动态时间交互发生改变。

(B) SZ（精神分裂症）和对照组中SN、FPN和DMN之间的动态时变交叉网络交互。

(C–E) SZ组显示7种状态（S1–S7），显著高于对照组的2种状态。颜色代码显示每个参与者的不同状态。与对照组相比，SZ组的动态脑状态的平均生存时间较短。动态脑状态的网络交互指数（NII）显示SZ组与对照组相比，以SN为中心的交叉网络交互间歇性减少且更加多变。

(F) 动态NII的时间平均值和变异性与SZ的阳性症状强烈相关，如典型相关分析所示。

主要队列（SZ），n = 35。主要队列（健康对照受试者），n = 35。复制队列（SZ），n = 30。复制队列（健康对照受试者），n = 30。 [经Supekar等人（57）的许可改编。] PANSS，阳性和阴性综合征量表。

总之，这些研究表明，SN、FPN和DMN及其相互作用的异常在精神分裂症中非常突出，无论是在固有状态还是在广泛范围的认知任务期间。至关重要的是，现有的发现与TPN模型一致，该模型认为SN、FPN和DMN的访问、参与和脱离的缺陷是精神分裂症中适应不良行为和认知缺陷的基础。

异常突显、预测错误和多巴胺

精神分裂症有时被称为突显调节失常症。精神分裂症患者的突显调节失常涉及多个组件，包括奖励预测和期望的缺陷、基于奖励的强化学习和信念更新。异常的突显处理也涉及检测意外事件的缺陷，包括那些新颖但不明确有奖励性的事件，以及具有正面或负面价值的个人相关的环境刺激。精神分裂症的异常突显假说的早期表述提出，由于精神病早期阶段的多巴胺周期性激增，非典型的中脑纹状体多巴胺释放导致对无关环境刺激和自我参照心理事件过度归因意义、价值和激励突显。Kapur进一步提出，妄想是患者为了理解这些异常突显的经历而作出的认知努力，而幻觉则反映了内部表征的异常突显的直接经历。突显的异常也与精神分裂症的动机缺陷和负性症状（包括无动和无乐感）有关。

以中脑多巴胺功能失调为中心，Kapur的异常突显模型认为，由于精神病起始阶段的多巴胺激增，意义被异常地归因于无害的刺激。在各个物种中，中脑多巴胺信号被认为是预期和经验之间不匹配的相关物，即预测错误。关于预测错误的计算工作主要在奖励处理的背景下进行，从基于模型和非基于模型的强化学习的角度。由纹状体神经元产生的奖励预测错误信号是促进最优选择行为并允许从过去的经验中学习的关键神经信号。预测错误是一个重要的学习线索，并在形成和加强关联中起直接作用，这反过来增强了对被关注事件的记忆。

行为研究在评估参与者根据反馈学习的能力时，强调了精神分裂症中概率选择任务期间的异常强化学习；这些缺陷已经与精神分裂症的阳性和阴性症状联系起来。在精神分裂症中，突显和有奖励的刺激的处理障碍与纹状体多巴胺信号的失调密切相关。这种纹状体多巴胺的失调已经与精神分裂症中突出的异常奖励预测错误联系起来。

对多巴胺纹状体回路的计算建模表明，增加的自发多巴胺释放可以导致对奖励线索的反应减少，并且矛盾地增强对中性线索的反应，这两个关键特征有助于精神分裂症中的异常奖励预测错误。这与一方面在精神分裂症中观察到的对奖励线索和结果的腹侧纹状体、中脑和其他边缘区域的激活减少以及另一方面对中性线索、中性结果和中性预测错误的相同区域的激活增加是一致的。

这些异常可能源于观察到的精神分裂症患者的纹状体多巴胺基线水平升高。精神分裂症的正电子发射断层扫描成像研究报告了背侧纹状体的增加的突触前多巴胺合成和可用性。精神分裂症患者的纹状体中多巴胺水平的持续升高可能减少了调节对相关事件的反应的能力，同时增加了对中性、无关刺激的反应。

总之，由多巴胺基调异常引起的预测错误损害是导致分配适当的突显性给相关刺激、从奖励线索中学习的困难，以及错误地形成关于精神分裂症中无关或中性信息的关联的关键机制。

综合模型：TPN动态和异常突显

虽然纹状体多巴胺功能障碍被提议作为导致精神分裂症中精神病的最终共同途径，但这种神经化学异常如何与精神病理学，以及更广泛的认知功能障碍相关，还不太清楚。由腹侧纹状体中的多巴胺信号引起的受损预测错误不足以解释认知控制功能如何受到异常突显的影响，以及首先如何检测、关注和应对异常突显。这里的一个一般观点是，信息处理层次结构中较低级系统的预测错误发射的中断可能会损害或改变较高级认知系统的功能。关键是，纹状体不是奖励预测错误和多巴胺信号的唯一发生地，而且最近对250多项研究的元分析表明，预测错误在SN、FPN和DMN中都很突出，尤其是在SN的前岛节点中，跨感知和认知领域，不考虑奖励条件（见图S3）。此外，多巴胺信号不仅与预测错误有关，还与独立于奖励的感知突显有关。在这里，我们从系统神经科学和动态回路的角度考虑精神分裂症中异常突显和多巴胺信号的综合模型（见图5）。

图5. 精神分裂症的认知控制网络和异常突显的综合模型。

我们的综合基于突显的认知控制系统模型假设，异常的多巴胺（DA）释放导致对外部和内部刺激赋予明显偏离的重要性，这影响了涉及认知控制和自我相关信息处理的三网络（TPN）脑系统。纹状体功能障碍和岛叶节点的突显网络（SN）对感知和认知预测错误（PEs）的敏感性是异常回路动态的关键驱动因素。由此产生的认知控制回路动态的破坏是精神分裂症中阳性和阴性症状以及认知功能障碍的基础。

ACC，前扣带皮层；AI，前岛；DMN，默认模式网络；FPN，额顶网络；Hyp，下丘脑；NAC，伏隔核；PI，后岛；VTA，腹侧被盖区。

在这里定义的突显，是个体赋予刺激的特征，而不是刺激的固有属性。在这方面，基于期望（惊奇突显）、先前的遭遇（新颖突显）、学到的价值和结果（动机突显），什么是突显的可能会有所不同。重要的是，一个人的当前状态是赋予突显的关键决定因素（例如，当我们饿时，食物是突显的，否则不是）。换句话说，需要进一步处理的刺激被认为是突显的，以减少代理人的不确定状态或生理平衡失调。这种下游处理要求改变一个人正在进行的生理状态，例如，持有刺激（注意），操纵环境（行动）或更新一个人对世界的认知模型（学习）。这些下游过程旨在减少未来的不确定状态（或不精确的预测）。

为了捕捉跟随非基于激励和基于激励的刺激重要性的生理级联，早期的一项研究基于SN（突显网络）的功能描述使用了“近端突显”这个术语。近端突显指的是在内感知觉中评估外部或内部刺激的瞬时状态。这种状态在选择行动和/或代表性变化以优化关于刺激的未来预测之前。由于这种评估指导最近（下一个）的行动或表示，而不是一个遥远的动机表示或目标，所以“近端”这个术语似乎更相关。这个概念源于对岛叶（和SN）功能的系统级描述，用于选择和对生理稳态相关的刺激采取行动。当前上下文和未来的边界由到达前岛的内感知信号的变化划定，而通过背侧前扣带皮层生成的多模态反应和SN与大脑的情绪处理区域的广泛连接来实施引起状态变化所需的大脑系统的参与。

在TPN模型中，当它们在SN内生成足够大以触发SN的生理切换功能的瞬时神经活动时，外部刺激或自我参照事件变得突出。特别是，由SN介导的FPN和DMN之间的切换机制对于适当分配注意力和工作记忆资源至关重要。这种切换标志着由突显映射的刺激引发的进一步下游过程，这导致解决当前的不确定性并优化未来的预测。以SN为中心的皮质突显映射包括预测的非激励和主动推理方面，并且与两种核心腹侧纹状体和岛叶基质的领域通用预测错误的新兴证据相一致，这导致由被赋予突显的刺激引发的下游过程（行动策略或模型更新）的启动。

越来越多的研究表明，纹状体多巴胺对大脑大规模网络，特别是突显网络（SN）有调节作用。具体来说，腹侧和背侧纹状体的多巴胺合成和释放能力（但不包括感觉运动纹状体）预测了SN内的连接性（图6）。对大规模网络上神经递质影响的广泛回顾进一步强化了中脑边缘系统-SN连接的多巴胺基础的特异性（图6）。

图6 描述了边缘系多巴胺如何影响突显网络（SN）的连接性

(A) 多巴胺（DA）合成能力与SN强度相关，并且与SN和默认模式网络（DMN）强度之间的差异呈正相关。DA释放能力与SN强度呈负相关（rp = -0.42，p = .049）。

(B) 基于网络的统计（NBS）识别了与DA合成和/或释放能力显著相关的子网络。描述了与DA相关的子网络。

(C) SN中心和与DA相关的子网络：红色节点代表网络组合中心，绿色节点和边缘代表与DA相关的网络，在该网络中，边缘强度与边缘DA合成能力相关。图显示了与DA相关的节点和组合中心之间的重叠是否显著。

(D) DA信号与SN的功能连接性和活动的增加以及DMN的功能连接性和活动的减少相关。

这些图形和描述提供了关于多巴胺如何影响与精神分裂症相关的大脑网络，特别是突显网络（SN）和默认模式网络（DMN）的详细信息。

这部分描述了多巴胺在突显网络（SN）功能中的作用，不仅限于纹状体-SN路径。通过减少其前体来降低多巴胺的可用性会显著减少SN与其他大脑网络的连接性。更具体地说，D2拮抗作用减少了SN的皮质-皮质节点之间的连接性，除此之外还减少了SN两个组件的奖励相关激活。有趣的是，多巴胺激动作用也可能减少以SN为中心的皮质皮质连接性，减少其感觉输入，同时在某些疾病状态中恢复TPN中被破坏的分离。总之，多巴胺通路在SN内的皮质-皮质连接性和其外部连接性中起着关键作用。

观察性研究报告了1）纹状体D2阻断药物与SN节点的正常活动之间的关联和SN内皮质-皮质连接性以及2）TPN内的动态以SN为中心的交互。随机对照的人类药理–功能MRI实验反复证明，在健康志愿者中，纹状体-SN连接性可以通过多巴胺激动作用得到增强。更多的最近证据支持多巴胺在增强（精确度加权）背侧前扣带皮质中皮质预测错误以及减少SN中跟踪不确定性中的作用。

综合这些观察，我们提出，基于多巴胺相位释放的纹状体对突显性的分配是与由SN的切换功能实施的下游皮质突显性处理级联的生理连续体。在精神分裂症中，多巴胺介导的对外部刺激和自我参照事件的突显性错误归因因此对SN及其网络间交互产生了竞争性的需求。

从内部大脑状态的角度来看，以噪声多巴胺瞬态为特征的提高的纹状体多巴胺信号可能导致对SN的更频繁的调节，从而导致较不持久的大脑状态。这个过程也可能是无关紧要的感觉事件的注意捕获的基础，这些事件然后采取不适当的近端突显性和意识。与这种观点一致的是，发现具有最不持久和最不稳定的时变以SN为中心的交叉网络交互的患者表现出最严重的阳性症状。结合这些网络动态的异常，纹状体中前突触多巴胺的较高水平也与阳性症状相关。

这种失调的多巴胺信号的皮质处理方面有两个不同的后果：首先，对任务和目标相关刺激的减少的相位响应将导致大脑大规模网络无法以对环境敏感的方式适应性地切换。由此产生的FPN缺乏参与可能导致观察到的患者的注意和工作记忆缺陷。反过来，来自FPN工作记忆系统的较弱反馈改变了奖励预测错误并损害了学习。因此，虽然纹状体预测错误信号是学习的主要组成部分，但FPN介导的工作记忆信号可能在导致工作记忆和学习缺陷的级联中起着至关重要的交互作用。

第二，缺乏任务相关的DMN的下调将导致与持续进行的内部心理过程的不适应性持续参与。结果是在持续变化的感觉刺激中需要注意什么和需要忽略什么之间的不匹配。这两种异常可能会破坏对语言网络和DMN的控制信号，导致混乱的言语特征。由反复的多巴胺介导的预测错误级联引起的持续的SN波动导致对环境及其操作的更高不确定性。这可能表现为对不断变化的环境的价值的期望被抑制，即使在有奖励线索的情况下（无欲无求）和减少对环境的操作以带来期望的变化（撤回）。

总之，我们的异常突显性的综合模型认为，调节失常的多巴胺调节TPN动态可能有助于精神分裂症的临床和认知特征。由行为无关事件异常地参与注意切换系统和由失调的纹状体多巴胺信号产生的与无关信息的增强关联是精神分裂症阳性症状出现的关键机制。相反，减少处理突显和与奖励相关的线索并将注意力引向它们可能是阴性症状和无法摆脱与任务无关的心理过程的基础。两者都有助于观察到的精神分裂症患者日常生活中的认知和行为问题。

临床意义和未来方向

我们的综合TPN模型的一个重要优势是其能够关联到精神分裂症中同时出现的主要症状。除了传统的阳性和阴性症状外，认知缺陷、思维障碍和自我感觉的异常也出现在这种疾病中；如果不将其扩展到TPN功能障碍，这些都不能通过以纹状体为中心的异常突显性解释。虽然现实扭曲的阳性症状和阴性症状之前已经与TPN功能障碍有很好的联系，但新出现的观察也提供了强烈的联系到混乱。更广泛地说，自我感和社会认知的异常已经与SN、DMN及其相互作用联系起来，这源于右侧岛叶在内感和意识中的作用以及DMN在建立关于自我在世界中的共享意义和叙述中的作用。此外，在TPN突显性模型的背景下，由违反世界模型预测的刺激引起的突显性的异常可能会进一步影响外部和内部信息的整合，影响建立共享意义和社会交流的能力。因此，作为精神分裂症模型的TPN功能障碍提供了一个平台，用于研究这种疾病的不同特征如何在被诊断为患有此病的个体中共同出现。

将疾病模型转化为精神分裂症的治疗一直是一项艰巨的任务。迄今为止，几乎所有这种疾病的回路级模型都是从动物模型或尸体组织检查中得出的；TPN功能障碍是一个异常值，主要（如果不是完全）来自人体活体研究。这可能作为精神分裂症未来十年治疗进展的桥梁。值得注意的是，精神分裂症的临床相关认知亚型可能与TPN中的连接性有明显的不同。特别是，以SN为中心的低连接性亚组在6周随访时的持续阴性症状比高连接性亚组更为持久。识别这样基于网络连接性的特征可能指导实现个性化治疗目标的治疗选择。

为此，使用网络完整性的标记可能有助于作为潜在治疗剂目标参与的广泛筛选的体内检测方法。最近已经在小鼠和啮齿动物中恢复了TPN的空间特征，使相关的动物测验成为可能。需要获得类似于从人类成像研究中获得的网络交互的临床指标。此外，TPN的多个皮质节点可能适于直接非侵入性电和磁调制。已经有研究证明，通过使用来自TPN模型的空间推断的连接性引导方法，目标神经调制更深层的SN结构是可行的。在这方面，尤其是针对认知障碍和抗治疗症状的试验，迫切需要进行更大规模的随机试验。TPN模型将对未来闭环神经调制的发展特别相关，在其中，治疗刺激的传递可以通过并调整为正常化基于网络级连接性的生物标记来触发。

关注在交互中固有可塑性的皮质网络对非药物干预有重要意义。认知矫正在精神分裂症中是一种适度成功的努力；这种方法以基于病变的神经心理学模型或预期进行推广或转移的特定领域方法（听觉/视觉感知）为中心。基于我们的框架，在其中以SN为中心的TPN系统是一个关键目标，选择更直接参与SN的任务可能对认知矫正具有最大的潜力。此外，将这种有针对性的方法与局部非侵入性神经调制相结合可能提供更高的治疗效果。

我们缺乏实验数据来证明在遇到输入数据（近端突显性）时认知子系统之间瞬时切换的假定缺陷。将正电子发射断层扫描、磁共振波谱、功能性MRI和脑电图/磁脑电图与计算精神病学和脑回路分析的模型相结合的综合研究在未来充满希望。需要使用脑电图/磁脑电图数据进行网络分析，以更好地表征时间异常、它们的层次结构以及它们与与TPN模型相关的皮质和皮质下区域的频率特异性。具体而言，时间不规律性的分析有可能补充功能MRI研究的发现，并可能为精神分裂症的多样现象提供额外的见解。

最后，考虑到它们丰富的皮质和皮质下连接性，像SN这样的大规模网络的操作不太可能被单一的神经递质系统调节。我们这里的重点是多巴胺，但其他神经递质，特别是GABA（γ-氨基丁酸）和谷氨酸，也与了解精神分裂症的认知控制网络功能障碍和精神病理学的神经化学基础以及提供治疗信息相关（见补充资料）。

结论

调节适应性参与和响应不断变化的目标和背景的能力的认知控制网络的损害已成为精神分裂症病理学的标志。我们已经描述了一个综合网络模型（图5），涉及SN、FPN和DMN，突显性误归模型，以及异常纹状体多巴胺和（谷氨酸能）功能的发现，以推进了解认知控制网络的异常如何导致精神分裂症的精神病理学和认知功能障碍的知识。