Neuron：探索杏仁核如何塑造人类行为

对于杏仁核受损或接受直接杏仁核刺激的患者的病例研究，增进了我们对杏仁核在情感和认知中作用的理解。这些基础研究展示了人类杏仁核如何影响我们当前的行为，并在服务于未来经验的过程中优先考虑我们过去的记忆。这种广泛的影响使得杏仁核成为临床神经调控的新颖目标。本文对此进行了系统的阐述。本文发表在Neuron杂志。（可添加微信号19962074063或18983979082获取原文及补充材料，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，另思影承接白质高信号分割与分析业务，如感兴趣也可咨询)

引言 

       基于脑损伤的病例研究和病例系列对情感和认知的神经相关理论产生了巨大影响——从菲尼亚斯·加奇到布洛卡区的发现，再到患者H.M.和海马体。自20世纪初以来，接受电刺激的患者的病例研究对我们理解人类大脑和行为同样产生了影响。每种实验模型都提供了关于大脑结构、功能和行为之间关系的独特信息。损伤研究揭示了特定行为所必需的特定大脑区域。另一方面，神经调控研究可以通过阻断该区域的正常活动来证明特定行为所需的大脑区域的必要性，或者通过增强其对其他连接区域和行为的影响来证明大脑区域的充分性。最近的研究表明，个别病例或类似病例系列的力量可以比以往更细致地解析大脑-行为关系。特别是，在过去三十年中，人类杏仁核一直是许多有影响力的病例研究和系列的主题。我们认为，这些研究表明，在我们的日常生活中，我们的杏仁核协调情感和认知行为，塑造我们对当前的感知，优先考虑哪些记忆从我们的过去持续到未来，并为我们未来的担忧和焦虑提供新的治疗方法。

       杏仁核的形态与许多其他参与情感和认知的大脑结构相比是独特的，因为它由孤立的神经元束（即核团）组成，这些核团在大脑中有广泛但独特的结构连接。杏仁核的核团形态及每个核团的独特连接性赋予了它在我们情感生活中的多方面功能（例如，底侧、中央、内侧、皮质、底内侧等）。例如，杏仁核与颞下皮层面部区的连接影响我们对情感面孔的解读。它与下丘脑的连接影响情感体验中应激激素的释放，这反过来又可以影响体验在记忆中的后期巩固的优先级。这种广泛的连接使杏仁核成为许多日常行为的中央调节器。这些行为可以从我们在孩子意外说出“我爱你”时制造的快乐记忆，到我们在面对不满意的观众时感到的焦虑。尽管这些连接的解剖主要是通过实验动物研究的，但人类病例研究提供了关于情感和认知本质的独特且信息丰富的视角，因为我们能够描述我们当前的感知和过去的经历。在这篇神经观点文章中，我们回顾了病例研究和系列对我们理解杏仁核功能以及杏仁核在各种情感和认知行为中的中心作用所做出的贡献。我们最后回顾了最近的研究，这些研究利用这些发现将杏仁核作为临床神经调控的目标。最后，鉴于杏仁核调节多种行为的能力，我们提出了研究建议，以精确调节杏仁核广泛连接性的子网络，并在临床站点生成更大的神经调控响应数据集，以发现关于人类杏仁核刺激效果的普遍见解。

       

杏仁核如何塑造我们当前的感知 

      20世纪的动物研究几十年来表明，杏仁核参与情感过程。然而，由于患有选择性杏仁核损伤的患者稀少，确定杏仁核在人类中的功能以前一直受到阻碍。早期对这类损伤患者的病例研究帮助推进了我们对杏仁核在人脑中作用的理解，以及这一结构在情感处理和社会行为中的重要性。

      20世纪90年代初，神经科学家们有了独特的机会研究患者S.M.，一位患有乌尔巴赫-维特病的30岁女性。这种疾病导致了她在发育早期几乎完全双侧杏仁核的破坏，同时保留了海马和新皮层结构，从而使研究人员能够研究选择性、完全杏仁核损伤对情感处理的影响。在一系列实验中，向患者S.M.展示了基本情感的面部表情，并要求她根据几个情感形容词（例如，快乐、害怕、愤怒等）对每个面部进行评分。结果表明，与对照组相比，S.M.对恐惧表情的强度评分显著降低。此外，S.M.无法识别单个面部所传达的多种情感的混合。然而，她识别所呈现面部的身份的能力得以保留，这支持了一个观点，即处理面部身份的神经系统是独立的。这些结果一起表明，杏仁核是支持社会认知的神经系统的核心组成部分，部分原因是因为识别面部所传达的情感对于社交互动中的成功行为至关重要。

       对S.M.的进一步测试强调了杏仁核损伤的细微差别及其对情感感知的影响。通过将S.M.的双侧杏仁核破坏与单侧杏仁核损伤的受试者进行比较，研究人员发现，单侧损伤本身不足以产生对面部表情中恐惧情感敏感度的缺陷。此外，要观察到处理面部表情的缺陷，必须在发育早期发生双侧杏仁核损伤。在另一系列病例中，成年后期双侧杏仁核损伤的个体在识别面部表情中的情感能力上没有受损。这表明，在没有早期损伤的情况下，成年人对面部情感的识别并不完全依赖于杏仁核。

        后来的研究展示了直接杏仁核调节对个体面部情感感知的影响。例如，对人类杏仁核的直接电刺激会在接受顽固性癫痫内颅监测的癫痫患者中诱发对情感面部表情的短暂情感偏见（AB）变化。正如Bijanki及其同事所描述，AB指的是抑郁症患者倾向于将模糊或积极的事件解释为相对消极的现象。同一团队对一名48岁的男性患者进行了病例研究，该患者在杏仁核的底外侧核团双侧植入了深部电极。此外，这名患者有重度抑郁症的病史。杏仁核刺激使患者对情感面部表情的评价比没有刺激时的面部表情显著更为积极。这个病例研究表明，杏仁核在一个杏仁核与面部处理区域连接完好的患者的情感面部处理中扮演着因果作用。

       人脸传达了关于一个人身份和他们当前情感状态的信息，它通常同时表达了几种情感的混合，所有这些都是社会行为的关键要素。上述实验突显了病例研究的实用性，并表明杏仁核在情感体验和表达中很重要，这对我们在当前复杂的社会环境中做出适当反应的能力至关重要。

      除了在情感感知中的关键作用外，杏仁核还显著影响自主神经系统。在一项关于对人类杏仁核进行直接电刺激对自主唤醒的影响的研究中，八名接受颅内脑电图监测的患者被要求安静地坐着，尽量减少运动，同时接受30秒对杏仁核的直接电刺激。单侧杏仁核刺激以逐步方式从1伏到12伏进行，每次试验之间随机穿插假刺激条件。刺激期结束后，立即要求患者报告每次刺激后的任何主观情感或生理感觉。这项研究发现，底外侧杏仁核刺激以幅度或剂量依赖的方式增加了交感神经唤醒，表现为与时间锁定的皮肤电导增加和心率降低，而参与者没有任何主观情感反应（8名患者中的7名）。这些效应特定于杏仁核，并且在单侧颞侧叶刺激时不会发生。这些结果展示了人类杏仁核在调节交感神经系统活动中的作用。

      有趣的是，在8名参与者中，有1名表现出对直接杏仁核刺激的强烈主观恐惧反应，同时伴随着交感神经系统反应的明显变化。特别是，在较高剂量的直接杏仁核刺激（>5伏）下，这名患者报告“在（他的）身体左侧感到害怕”和“我所感受过的最糟糕的恐惧。”他还自发报告说，他所感受的情感“...并不是疼痛，而更多是恐惧。”这种主观恐惧感的立即增加与皮肤电导和心率的时间锁定和剂量依赖性增加相一致，表明比其他七名患者所表现的更防御性、准备性的交感神经系统反应更直接的“战斗或逃跑”反应。值得注意的是，有主观恐惧体验的患者的电极位置更靠近杏仁核的中央核团，该核团与下丘脑有更直接的投射，而不是底外侧杏仁核，后者更直接地投射到海马体。这些发现综合起来，从损伤和神经调控病例研究和系列中得出的结论相互补充，显示出有力的证据表明，人类杏仁核在调节自主唤醒和恐惧感知方面具有因果作用，我们在感知周围世界时会实时发生这种调节。

杏仁核在记忆优先级中的作用 

      由于杏仁核与海马体、内嗅皮层和鼻周皮层直接相连，以及与其他下游记忆处理区域的密集连接，杏仁核也以其在多种记忆功能中的作用而闻名。S.M.的病例研究提供了独特的机会，通过让她参与更多定性实验来研究杏仁核在这些记忆功能中的作用，以评估杏仁核损伤是否损害了对面部表情的识别和回忆记忆。要求S.M.利用她作为艺术家的经验，从记忆中描绘面部表情的图片。有趣的是，除了恐惧表情外，她能够毫不费力地制作出所有面部表情的详细再现。这表明杏仁核在人脑中的作用不仅延伸到对恐惧面部表情的识别和回忆，而且在生命早期受损时，杏仁核对检索与恐惧概念相关的全面知识至关重要。

      此外，对患者S.M.和B.P.的病例研究表明，没有杏仁核时，对情感刺激的陈述性记忆会受损。这些受试者在记住情感刺激的细节方面比对照组困难，表明杏仁核对于情感刺激的记忆优先级是必需的。这些结果表明，杏仁核可能对情感唤醒的体验和我们经历的细节优先编码进长期记忆具有双重功能。

      当杏仁核被情感刺激激活时，它在记忆优先级中扮演着至关重要的角色，这是一个特定记忆被优先用于后来回忆的过程。这一过程发生在记忆巩固期间，杏仁核向附近的内侧颞叶（MTL）区域（如海马体）发出信号，标记特定事件以便后来回忆，从而创造持久的记忆。这种效应通过几十年对动物模型中杏仁核的药理学和电刺激研究得到了证明。最近，对14名顽固性癫痫患者的病例系列研究显示，当参与者观看中性物体的图像时刺激底外侧杏仁核，与未与刺激配对的物体相比，这些物体在1天后的记忆得到了增强，但在刺激后立即并没有增强。此外，在检索过程中，当呈现先前在编码期间与杏仁核刺激配对的图像时，参与者的内侧颞叶结构展现出与编码期间引入的theta-burst刺激（即theta调制的gamma）相似的电生理模式。这一发现表明，底外侧杏仁核刺激在MTL记忆网络中编码了先前刺激的标记，这可能在重新暴露于标记刺激时重放。此外，患者对杏仁核刺激没有主观意识，表明杏仁核在情感唤醒中的作用可能与其记忆调节能力不同。这些发现表明，直接杏仁核刺激导致特定时间的陈述性记忆优先级提高，以便后来识别，而不引发情感反应。这种研究杏仁核介导的记忆增强的方法为在人类中以实验控制的方式调节海马体巩固过程以及进一步解析支持将经历优先化为持久记忆的内侧颞叶相互作用打开了大门。

杏仁核作为临床神经调控的新颖目标 

       如上所述，过去三十年的损伤和神经调控研究为杏仁核在记忆、情感和自主唤醒中的因果作用提供了丰富的见解。然而，最近的报告将焦点转向未来，强调这些发现可能具有直接的转化意义的方式。一系列病例研究涉及两名同时患有创伤后应激障碍（PTSD）和难治性癫痫的患者，观察到单侧（右侧）激光消融杏仁核和海马体后，PTSD症状显著减轻。此外，临床结果得到了神经生理学标志物中高唤醒状态的强有力正常化和情感记忆回忆全面改善的证实。考虑到许多患有PTSD的人对治疗有抵抗性，不响应标准的心理治疗、药物治疗或它们的组合，这项关于杏仁核消融的前瞻性研究的结果尤其值得注意。

       这项研究自此激发了一项开放标签临床试验，涉及对治疗抵抗性PTSD患者进行杏仁核电刺激（NCT04152993）。参与这项研究的研究人员描述了与PTSD症状相关的杏仁核theta振荡（5-9 Hz）功率的选择性增加，并设计了一种闭环方法，在检测到生物标志物时对杏仁核进行刺激。接受了11个月闭环刺激的两名PTSD患者表现出在PTSD症状上具有临床意义的减少，这与感兴趣的振荡生物标志物的减少相平行。这些初步证据支持了一个日益增长的共识，即精确神经调控可能是一种有效的治疗方法，适用于一系列治疗抵抗性疾病，特别是当其受到与疾病相关生物标志物的神经特征的在线记录的指导时。

        除了PTSD之外，来自杏仁核的神经记录对于针对其他神经精神疾病应用的干预也被证明是至关重要的。最近的一项病例研究使用了来自杏仁核的颅内记录作为闭环系统中的候选生物标志物，用于一名治疗抵抗性重性抑郁障碍的个体。在这项研究中，杏仁核的低频和高频伽玛振荡（分别为31-70 Hz和71-150 Hz）最能预测焦虑和抑郁的严重程度。在确定患者特定的情绪状态神经特征，并根据这些神经信号调整治疗参数后，作者观察到通过改变患者正在进行的杏仁核活动触发的腹侧囊/腹侧纹状体的闭环刺激，患者的抑郁症状迅速且持续改善。

       综合这些最近的神经外科患者病例报告，它们展示了精确治疗的治疗潜力，这些治疗针对或受到人类杏仁核活动的指导。尽管从少数接受颅内记录或刺激的罕见患者的有限调查中得出坚实、普遍适用的结论是困难的，但这些结果仍然激发了对杏仁核在科学和医学未来角色的乐观态度。

结论 

       与动物研究中数十年来令人难以置信的详细发现相一致，人类杏仁核在我们的生活体验中扮演着核心角色（图1）。与我们对实验动物中杏仁核功能的深入了解相比，对少数患者群体的实验提供了只有在人类中才可能获得的新见解。特别是，这些罕见的神经调控不同形式（即损伤或直接脑刺激）的病例研究为患者提供了主观报告他们体验的独特机会，同时收集可以连接动物和人类文献的测量数据，并且使研究人员能够在他们的报告和测量数据（局部场电位、单元记录、自主反应、眼动追踪等）中寻找共性。到目前为止，这些发现提供了补充证据，表明人类杏仁核在我们当前的情感体验和对过去的记忆中扮演着多方面的角色。

图1 描绘了人类杏仁核对行为的多方面影响以及临床神经调控潜在治疗目标的网络

      橙色代表对我们当前情感感知和情绪调节重要的区域。紫色代表对我们对过去经历记忆的杏仁核影响至关重要的区域。杏仁核对包括自主生理、主观情感反应、情感识别、陈述性记忆和情绪状态在内的多种行为的广泛影响，使其成为未来临床神经调控应用的理想候选者。然而，鉴于杏仁核的广泛影响，未来的研究必须认识到确定针对这一区域及其周围网络的最佳方法的难度，以及如何精确地最小化不希望的副作用。

       杏仁核损伤研究已经证明，当这个广泛连接且影响深远的结构缺失时，我们对恐惧的体验、感知或识别会受损。有趣的是，这些研究表明，像恐惧或威胁这样的负面情绪的中断并不会严重影响那些从小就没有杏仁核的人的日常生活或寿命。另一方面，晚年去除功能失调的右侧杏仁核可以帮助那些在经历创伤后数十年遭受PTSD困扰的患者。杏仁核神经调控研究通过展示基于杏仁核正在进行的活动的大脑目标刺激可以帮助临床医生控制抑郁症和PTSD患者的情感失调，进一步推进了这些见解。这些治疗可能性得到了基础研究大量数据的支持，这些研究表明，对人类杏仁核的直接电刺激以剂量依赖的方式调节自主唤醒，而不依赖于主观体验的变化，调节面部情感的微妙主观评分，并通过与海马体的底外侧相互作用增强长期记忆。这种广泛的影响使杏仁核成为未来临床神经调控应用的理想候选者。然而，鉴于杏仁核亚核团（例如底外侧、中央等）的多样化连接提供的同样广泛的影响，未来的研究必须认识到确定针对这一区域及其周围网络的最佳方法的难度，以及如何精确地最小化不希望的副作用。

       最后，利用云计算的未来研究可能具有巨大潜力，用于在全球数千个神经外科中心积累病例研究证据。每天，临床医生都会遇到大脑受损的患者，这些损伤可能涉及杏仁核或其他广泛区域，或者进行临床刺激映射以验证癫痫治疗的发作起始区。在这两种情况下，都会收集关于患者的大量影像学、主观报告和神经反应数据，这些数据对我们理解神经功能可能是有益的。通过注重隐私的云计算，将这些数据积累在一个集中的病例报告数据库中，将使基础科学家能够在更大样本的脑损伤和接受神经调控的患者中发现共性。当然，挑战在于如何协调和收集这些丰富的数据。在自动去标识受保护健康数据和协调神经学中心方面的进一步发展，将朝着共享和结合这些重要数据的大型、雄心勃勃的研究努力，将为理解人类大脑-行为关系的一致性和变异性开辟新的途径。总的来说，我们目前对杏仁核功能的了解是通过使用损伤和神经调控方法的病例系列塑造的，但仍有大量未被挖掘的潜力去发现杏仁核如何塑造我们对当前的体验和对过去的记忆，以服务于我们未来的体验的新方面。