脑小血管病高级MRI成像

脑小血管疾病（cSVD）是导致中风和痴呆的主要原因。本文总结了cSVD高级神经影像学的最新进展，重点是临床和研究应用。在第一部分，我们强调了高级结构成像技术，包括扩散磁共振成像（MRI），如何使组织损伤的检测得到改进，包括对在常规MRI上看似正常的组织的表征。这些技术使得可以监测疾病进展，并可能作为临床试验中的替代终点。定量MRI，包括铁和髓鞘成像，提供了关于分子水平上组织成分的洞察。在第二部分，我们讨论了高级MRI技术如何展示血管的功能性或动态异常，这些异常可能是机制研究和早期干预试验的目标。这样的技术包括使用动态对比增强MRI来测量血脑屏障的通透性，以及评估脑血管反应性的MRI方法。在第三部分，我们讨论了7T超高场MRI提供的增加的空间分辨率如何允许成像穿透动脉，以及其中的流速和脉动性。我们描述的高级MRI技术正在提供cSVD的新的病理生理学见解，并允许更好地量化疾病负担和进展。它们在临床试验中有应用，既在评估新的治疗机制，也作为评估干预对实质组织损伤有效性的敏感终点。我们还讨论了这些高级技术的挑战，并提出了研究的未来方向。本文发表在International Journal of Stroke杂志。（可添加微信号19962074063或18983979082获取原文及补充材料，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，另思影脑影像分析业务，如感兴趣也可咨询)

引言 

      脑小血管疾病（cSVD）是缺血性和出血性中风以及血管性认知障碍的主要原因。它通常以在磁共振成像（MRI）上可见的多种组织改变为特征，包括但不限于白质高信号强度（WMH）、腔隙、脑微出血和扩大的脑血管周围空间。这些cSVD在MRI上的病变在临床实践中可用于诊断，其中一些，特别是WMH，可以可靠地分割，例如，使用基于深度学习的算法。然而，基于病变的MRI方法有其局限性，因为基于病变的概念将组织改变二分为正常和异常，这并不反映cSVD中发现的组织损伤的渐进性。定量成像方法提供了对脑异常的连续（而非二分法）测量，允许在病理评估中增加细粒度。在本文的第一部分，我们强调了定量MRI以及这些高级结构成像技术如何更好地评估cSVD的严重程度和进展，以及它们如何提供关于分子水平上组织成分的见解。

      实质性病变是血管病理的下游后果，只能间接评估cSVD。因此，组织改变无法捕捉到血管完整性和功能的早期病理变化，这些变化可以在机制研究和早期干预试验中成为目标。最近在图像采集和处理技术方面的进步已经允许研究血管功能和直接成像小血管，以进一步阐明cSVD的发病机制，并促进预后和治疗效果的评估。在本文的第二部分，我们专注于血脑屏障（BBB）的通透性和脑血管反应性。第三部分的重点是小血管本身，我们讨论了超高场MRI提供的增加分辨率如何允许成像穿透动脉的结构以及流速。

文章范围

      我们旨在为临床医生和研究人员总结在脑小血管疾病（cSVD）中使用高级MRI的情况。我们将讨论潜在的未来应用、技术可行性、技术和临床验证的现状，以及挑战（在表1中总结）。关于采集和分析的详细信息超出了本综述的范围。

表1. 脑小血管疾病（cSVD）患者中高级MRI技术的技术验证状态、优势和劣势

cSVD：脑小血管疾病；MRI：磁共振成像；DTI：扩散张量成像；DCE-MRI：动态对比增强MRI；CVR-MRI：脑血管反应性MRI；CSF：脑脊液；PSMD：骨架化平均扩散率的峰宽。

搜索策略和选择标准

      为了专注于最近的进展，我们在PubMed上搜索了2018年1月1日至2021年11月1日期间的文章。通过筛选标题和摘要来确定相关性，并审查了相关文章的全文。从最近的综述文章中进一步识别了相关研究。

     用于cSVD的搜索词包括：“cerebral small ves- sel disease,” “Cerebral Small Vessel Diseases” [MeSH], “small vessel disease,” and microangiopathy. Diffusion MRI: diffusion AND MRI, “diffusion tensor imaging” and “diffusion tensor imaging” [MeSH]. Quantitative MRI: “quantitative MRI,” relaxometry, “magnetization transfer,” “myelin water” and “quantitative susceptibility mapping.” Dynamic contrast enhanced MRI: “dynamic contrast enhanced” AND MRI, “blood brain barrier” AND MRI, “blood-brain barrier” AND MRI, “permeability imaging.” Cerebrovascular reactivity: cerebrovascular reactivity,” “blood oxygen level dependent “, vasodilatation AND MRI, vasoconstriction AND MRI, “carbon dioxide chal- lenge.” Flow velocity imaging: “blood flow velocity” AND MRI, “blood flow pulsatility” AND MRI, 7 T.

高级结构成像

      定量MRI（qMRI）测量组织的物理属性，这些属性在很大程度上独立于采集技术或扫描仪硬件。在严格意义上，qMRI包括弛豫率测量技术，用于生成T1、T2和T2*的定量图。在更广义上，也将测量其他物理属性的技术视为qMRI，如扩散MRI以及对铁和髓鞘敏感的采集技术。

扩散MRI

     扩散MRI通过量化水分子的运动间接探测组织微结构，这在脑小血管疾病（cSVD）中似乎增加。大多数以前的研究都是基于扩散张量成像（DTI）模型的指标。虽然DTI变化不特异于某种特定病理，但在老年人中的DTI变化似乎主要由cSVD驱动，而非神经退行性病理，如阿尔茨海默病。在临床验证方面，多项横断面和纵向研究已经显示出与cSVD临床缺陷的强烈关联，这一点通过最近的系统综述得到了强调。DTI能够检测到在常规成像上看似正常的白质中的早期组织改变。精确评估疾病负担允许预测临床进程，例如，确定痴呆的风险。高可靠性和对微妙组织改变的高敏感性使DTI分析特别适合捕捉随时间的变化。这在使用DTI指标变化作为终点的临床试验中的小样本量估计中体现得最为明显。

     最近的研究探索了比DTI更复杂的扩散MRI模型，但它们通常需要更复杂的采集，例如，采样更多的方向和更高/多个扩散权重，因此扫描时间更长。使用自由水成像的研究表明，增加的细胞外水是组织改变的关键因素，并与改变的血液动力学相关。一项研究强调了扩散性峰度成像在表征早期cSVD患者非常微妙的白质改变方面的益处。

      扩散MRI的多种分析策略具有不同的复杂性水平（图1(a)）。一种简单但强大的方法是研究全局白质指标。这可以完全自动化，如公开可用的骨架化平均扩散率峰宽管道（PSMD, www.psmd-marker.org）。这种完全集成的分析解决方案专为cSVD研究量身定制，也易于在临床试验中实施。最复杂的分析方法是使用纤维追踪成像和基于图谱的大脑分区重建结构性大脑网络，并通过图论指标分析网络结构。结构网络分析比（静息态）功能网络分析在cSVD中更可靠，并可以提供病理生理学见解，如中心枢纽连接的重要性。然而，对于量化疾病负担和进展，网络分析相比简单分析方法的附加价值似乎有限。

图1. 定量MRI：(a) 扩散MRI的分析策略在其复杂性上可以有很大的不同。 (b) T1和R2*（1/T2*）的弛豫率图。磁化传递比率图作为髓鞘含量的代理。

铁和髓鞘成像

    除了更好地评估疾病负担外，定量MRI（qMRI）还能够研究组织的分子组成。T1和R2*弛豫率（图1(b)）的结合已被用于进一步表征组织改变，并根据位置识别白质高信号强度的组成异质性，这表明不同脑区存在不同的病理生理学。

      T2*（或其逆R2*）映射被用作铁浓度的代理，这一点通过尸检验证得到支持。铁在多种脑细胞类型中发现，其沉积被认为是退化的标志。定量磁化率映射也量化铁，并已对深灰质进行了验证。使用这些技术，研究已显示cSVD中铁沉积增加，这与其他cSVD标记物、残疾和区域性血脑屏障通透性相关。需要进一步的研究来探索铁量化在cSVD中的附加价值，可能作为（继发性）神经退行性的标记。

      在cSVD中量化髓鞘对于机制研究和临床试验具有吸引力，可能使得能够评估以髓鞘形式的组织修复。基于磁化传递的最为确立且仍然是最先进的髓鞘敏感技术，其在cSVD的首项研究可以追溯到20多年前。通过多发性硬化症的尸检研究，磁化传递比率与髓鞘的相关性已得到验证。最近的研究显示磁化传递比率与步态速度以及认知功能相关，尽管与年龄相比附加价值有限。随着纵向研究表明某些患者的cSVD负担可能回退，髓鞘化是一个引人注目的成像目标，需要在未来的研究中进一步确立。

     总的来说，定量MRI（qMRI）参数应谨慎解释，主要问题是缺乏特异性。铁的变化也可以影响磁化传递比率，而R2*/QSM测量似乎不仅由铁浓度决定，还受氧合状态的影响。对于髓鞘具有潜在更高敏感性和特异性的较新发展包括不均匀磁化传递和髓鞘水成像。后者基于髓鞘鞘内隔离水的短T2弛豫时间，并已在多发性硬化症的尸检中得到验证。最终，选择qMRI方法需要根据应用进行定制，因为不同技术之间的敏感性和特异性各不相同。

脑血管完整性和功能成像

       到目前为止，本文主要关注cSVD中的实质性改变，但高级MRI技术也可以展示血管的功能性或动态异常。越来越多的证据表明，内皮细胞功能障碍在cSVD病理生理学中扮演关键角色，导致血脑屏障（BBB）的通透性增加。这种亚急性的维持稳态失败可能导致基底膜的损伤和增厚，伴随血管壁硬度的增加。测量这种初始的渗漏性和随后的血管反应性（或硬度）是理解这一病理生理途径的关键。

动态对比增强MRI评估血脑屏障通透性

      如脑肿瘤或急性中风等严重脑病理会导致功能失常的血脑屏障（BBB），在常规临床脑成像中容易看到液体和对比剂的渗出。cSVD中增加的BBB通透性小几个数量级，因此更难以展示，但可以通过动态对比增强MRI（DCE-MRI）测量。DCE-MRI涉及注射一种顺磁性的钆基对比剂（最好是缓慢的推注），随后在20到30分钟的时间范围内进行连续的T1加权扫描。对比剂在血液和血管外、细胞外空间积聚。随着对比剂缩短组织水的纵向弛豫时间，信号增强发生。

      在图像分割之后，数据被分析以产生血管输入函数和组织信号-时间曲线。半定量（信号增强的线性建模）或采用药代动力学方法的定量方法计算血液到脑转移常数Ktrans，这是对比剂传递到每体积组织和剂量浓度的血管外空间的速率的度量。推荐使用Patlak模型来评估信号增强的药代动力学。

      cSVD中BBB的通透性增加，有一些证据表明增加的通透性与cSVD相关的中风、白质病和血管性认知障碍相关。未来的研究将探讨表征BBB通透性是否允许改善预后和/或分层管理，例如为那些具有最高基线BBB通透性的人开发BBB通透性稳定药物。

脑血管反应性成像

     提出渗漏BBB导致血管硬化和脑血管反应性（CVR）受损，这些因素共同导致cSVD中观察到的组织损伤。引发血管舒张的方法多种多样，从非侵入性的任务基础方法（例如，视觉闪烁刺激），到屏气以提高CO2水平，以及药理学方法（服用乙酰唑胺）。然而，使用强效血管舒张剂CO2的块状给药（6%浓度持续1-3分钟）结合血氧水平依赖性（BOLD）MRI评估CVR，可以产生极佳的空间分辨率。在轻微中风后的患者和健康对照组的初步数据表明，在1.5T和3T下具有良好的重复性和再现性。尽管重复性在不同天之间比同一天内差，且在白质中比灰质中差（由于信噪比较低）。总的来说，这项技术即使在老年患者群体中也是高度可容忍的。

     较低的CVR与轻微中风后患者的WMH恶化相关。基线CVR可能预测随后的cSVD恶化，甚至可用于预测对某些药物的反应，从而允许分层和个性化药物使用。更高场强的MRI可能会带来有希望的结果，因为BOLD信号的变化更大，更倾向于小血管，而且更高的空间分辨率允许更局部的CVR评估。

     使用DCE-MRI测量BBB通透性和使用BOLD测量CVR是复杂的技术——存在几个相关的陷阱，主要与小的效应大小和低信噪比有关，但最近的进展可以缓解一些系统性错误。即使是微小的运动效应也可以通过配准来减轻，在扫描分割时需要小心（适当地掩蔽病变）并确定血管输入函数。跨不同扫描仪标准化扫描是可能的，但需要仔细注意细节，包括定期的质量保证和扫描水模，以识别和最小化信号漂移。

成像小穿通动脉

      随着7T超高场成像技术在人类中的发展，为脑小血管疾病（cSVD）研究带来了令人兴奋的新可能性。有了7T MRI，我们现在可以在活体内直接成像这些小血管。能够深入观察小血管将在发展对疾病机制更好的理解中扮演重要角色。

      在cSVD中，个体豆纹动脉（LSA）首次在12年前通过7T飞行时间MRA（磁共振血管成像）被可视化。研究显示，与对照组相比，cSVD患者、之前有腔隙性中风和CADASIL患者的LSA（豆纹动脉）分支较少，这似乎也与认知障碍有关。近年来，这种穿通动脉形态学的研究并未转化为基于形态的应用。相反，为了捕捉更早期的病理改变，研究重点转向了研究这些小穿通动脉的功能。现在可以通过7T相位对比MRI直接测量这些血管中的血流速度。最近的一项研究报告了与对照组相比，遗传性cSVD患者中LSA（豆纹动脉）的血流速度降低，这也与cSVD的MRI病变和认知功能相关。从这些血流速度测量中，下一步是计算速度脉动性，通常使用Gosling的脉动性指数计算，即（峰值收缩期速度-峰值舒张期速度）/平均速度。通常，脉动血流应该随着血液沿动脉树行进而减弱，在小动脉中几乎没有剩余脉动性。正如本综述第二部分已描述，假设小血管病理会导致血管壁变硬。硬化的血管可能无法充分减弱动脉脉冲压力，导致在小动脉中传递更高的脉动性，其中它会造成额外的损害。在患有散发性cSVD的患者的基底节和半卵圆中心的穿通动脉中测量的速度脉动性（图2）确实显示与对照组相比脉动性增加，尽管血流速度没有差异。在这些小血管中测量脉动性并将其与其他动态测量（如CVR）联系起来，将有助于揭示cSVD的潜在机制。在较低场强的首次尝试表明，这些评估也可以在3T MRI中进行，尽管敏感性大约低5倍，因此只能在相对较大的穿通动脉中进行。

图2. 穿通动脉中的流速成像：(a) 穿通动脉解剖的冠状视图。半卵圆中心（b）和基底节（c）中的2D切片，穿通动脉以蓝色标记。

      通过在小血管水平上的成像，7T MRI允许从一个新的视角研究cSVD，并有可能在更永久性的实质性损伤发生之前捕捉到早期病理变化。因此，除了需要更多的验证之外，未来纵向研究需要解决的主要开放性问题是，cSVD中活体小血管变化仅仅是小血管病理的另一个后果，还是与cSVD实质性病变和认知下降有因果联系。最终，这可能使得直接评估针对血管功能的新早期治疗的效果成为可能。随着7T系统的增加安装和进一步的技术发展，超高场MRI无疑将在未来的cSVD研究中发挥重要作用。

结论

      高级MRI有助于更好地表征cSVD，并有潜力提供新的机制性见解。随着引入更复杂的方法和范式，证明其相对于已建立技术的额外好处以证明增加的努力是至关重要的。尽管目前没有一种审查过的高级技术在常规临床使用中，但扩散MRI和脑血管反应性已被用作随机临床试验中的终点。然而，缺乏技术验证和高场强仪器是更广泛（临床）应用面临的最明显挑战，这应该是未来研究的焦点。