Nature Neuroscience：妊娠、分娩和产后期间女性的神经可塑性

妊娠是成年生活中一个独特的神经可塑性时期。这项纵向研究追踪了围产期大脑皮层的变化,并探讨了分娩方式如何影响这些变化。我们在孕晚期和产后早期收集了110名初产妇的神经解剖学、产科和神经心理学数据,以及在类似时间点评估的34名未生育女性的数据。在孕晚期,母亲在所有功能网络中的皮层体积低于对照组。这些皮层差异在产后早期会话（session）中减弱。默认模式网络和额顶网络显示低于预期的体积增加,表明它们的减少可能持续更长时间。结果还表明,择期剖宫产的母亲有不同的皮层轨迹。在一个独立的样本(29名母亲和24名未生育女性)中复制了主要发现。这些数据表明,妊娠期间皮层减少的动态轨迹在产后期减弱,其速率取决于大脑网络和分娩类型。本文发表在Nature Neuroscience杂志。（可添加微信号19962074063或18983979082获取原文及补充材料，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，思影提供脑影像数据分析及课程，如感兴趣也可添加微信咨询)。

主要内容：

      向母亲过渡是一个改变生活的事件。怀孕期间,几乎母亲身体的每个系统都会发生深刻的适应。最近,大脑被认为是另一个在妊娠期间调整其解剖结构和功能的器官。在过去的许多年里,动物研究一直在探索母亲身份对大脑的影响。如今,尽管关于人类母亲的研究还比较稀少,但已有的一致性结果也支持了动物研究的发现,表明母亲身份是成年生活中一个独特的神经可塑性时期。这些研究认为,大脑是另一个在妊娠期间会调整其解剖结构和功能的器官。

       在人类中,非侵入性脑成像技术如磁共振成像(MRI)正在领先于改善我们对妊娠相关脑结构变化的理解。前瞻性纵向MRI研究在母亲第一次怀孕前后进行扫描,发现默认模式网络区域的皮层体积减少,并在分娩后数年仍然存在。相反,在产后期间对母亲进行扫描的MRI研究报告了相反的轨迹,即多个大脑网络(包括默认模式网络)的皮层体积增加。尽管看似矛盾,但这些发现符合大脑体积变化的动态演变,包括妊娠期间最初的皮层下降,随后是产后期间的皮层增加,但至少在默认模式区域没有达到孕前水平。事实上,在20年前的一项关于先兆子痫的研究中,当研究者在勾勒大脑皮层的外表面时,偶然在9名健康孕妇(作为对照组)中发现了类似的变化轨迹。然而,尚未经验性证明妊娠是否会导致皮质层减少,并在产后逆转。

      此外,迄今为止还没有确凿的证据表明归因于妊娠的默认模式网络皮层体积减少在分娩前就存在。鉴于先前的研究比较了母亲受孕前和产后2-3个月的大脑,观察到的减少可能是由分娩甚至直接的产后因素引起的。

     目前的神经影像学研究旨在揭示妊娠、分娩和产后对母性神经可塑性的特定贡献。我们推测妊娠和产后期涉及神经可塑性过程,对大脑皮层产生相反的影响:妊娠期间减少,产后期间增加。我们还提出,分娩是一个具有独特的激素、免疫学和生理学特征的事件,可能是皮层轨迹逆转的转折点。

      通过病例对照纵向设计,我们在迄今为止探索的最大的初产妇样本中跟踪了从妊娠晚期到产后早期的皮层结构变化,包括110名母亲的主要样本和29名母亲的复制样本。两组样本都包括一组未生育女性作为对照组(见图1和补充表1中的人口统计信息)。评估还包括广泛的产科和神经心理学变量,以全面了解对母性的适应。我们首先将妊娠晚期女性的大脑与未生育女性进行比较,以评估先前报告的皮层减少是否已经在分娩前存在。然后,我们确定从妊娠晚期到产后早期的纵向变化在组间是否不同。接下来,我们测试母亲的纵向变化是否与两个会话之间的产后时间百分比相关,以推断分娩是否是皮层变化动态轨迹的拐点。最后,我们通过比较开始分娩(即经历规律和强烈的子宫收缩并开始宫颈扩张)的母亲与未开始分娩(即接受计划剖宫产)的母亲的纵向变化,评估分娩方式是否调节这些大脑轨迹。本研究有助于描绘整个母性过程中皮层变化的动态轨迹,并提供初步证据表明分娩类型影响这一轨迹。

图1:参与者图。图1显示了在妊娠晚期(Prg)第一次会话和产后早期(Post)第二次会话中参与的母亲和未生育妇女的人数,以及这些会话之间的失访人数。在主要数据集和复制数据集中,分别有三名和六名妇女因失去兴趣而被排除。只有完成Prg和Post两个会话的参与者才被纳入分析。

      在本文中,我们使用"女性"一词来指代性别与生理性别相匹配的女性,使用"母亲"一词来指代怀孕并生育孩子的女性,这与目前在亲代神经科学领域的做法一致。随着该领域扩展到包括性别和生理性别不匹配的孕育者,这一术语将需要演变以更具包容性。

方法

       本研究遵守格雷戈里奥·马拉尼翁医院卫生研究所和巴塞罗那自治大学的所有伦理规定。我们使用病例对照纵向研究,评估晚期妊娠和产后早期的初产妇(n = 110)以及未生育女性对照组(n = 34)。主要结果在一个独立的纵向样本中进行了测试,该样本由29名母亲和24名对照组成。根据参与者的妊娠状态,将其分配到实验组或对照组。分娩方式由医疗决定和参与者的选择决定。没有使用统计方法来预先确定样本量,但我们的样本量与之前发表的文章中报告的样本量相似或更大。由于研究的目的和设计,数据收集和分析不是在对实验条件不知情的情况下进行的。我们补偿参与者每次50欧元的时间和通勤费用。参与者的流程如图1所示,人口统计学和妊娠信息如补充表1所示。下面,我们描述主要数据集的方法,然后是复制样本的方法。

主数据集

设计和参与者

    共有110名24-43岁(平均值±标准差,33.12±3.98岁)的初产妇在第一次妊娠第三孕期末(Prg;平均值±标准差,36.23±0.96周)和产后第一个月(Post;平均值±标准差,22±8天)接受评估。作为对照组,34名年龄匹配的未生育女性(平均值±标准差,33.32±4.56岁)在等效的时间间隔(平均值±标准差,44±10天)接受评估。

      参与者的招募通过口口相传和研究小组的社交媒体渠道进行。有兴趣参与的候选人通过电子邮件与我们联系。

      排除标准包括估计智商低于80(通过韦氏成人智力量表(WAIS-IV)数字广度分测验评分估计38),第一孕期以外的先前妊娠,成为寄养父母,双胎妊娠,过去或目前的神经系统疾病,以及MINI国际神经精神访谈39评估的过去或目前的精神疾病。在主样本的144名参与者中,7人表现出不符合MINI诊断标准的焦虑症状(其中4人属于母亲组)。

数据采集协议

       在安排第一次MRI会话的一周前,参与者完成了一系列由Qualtrics管理的自我报告问题。这些问题包括有关社会人口统计学、医疗和健康信息的问题,以及评估睡眠质量(PSQI40)和感知压力(PSS41)的问卷。在母亲组中,调查还包括产前母婴依恋(产前母亲依恋量表,MAAS42)、抑郁症状(爱丁堡产前抑郁量表,EDAS43)和妊娠焦虑(妊娠焦虑量表,PRAS44)的测量。

      在完成第一次MRI会话后,要求孕妇在分娩后立即通知我们。一旦她们通知我们,就安排第二次MRI会话。在第二次会话之前,所有参与者都会收到一个包含PSQI40和PSS41的Qualtrics链接（一个在线调查和数据收集平台）。对于母亲组,我们还收集了产科和育儿信息,以及产后抑郁症状(爱丁堡产后抑郁量表,EDPS45)、母亲对育儿角色的压力(母亲压力量表,MSS46)、产后母婴依恋(产后母亲依恋量表,MPAS47)和分娩经历(分娩经历问卷,BEQ48)的测量。对照组的MRI会话安排与母亲组的平均会话间隔时间相匹配。

     在年龄(t142 = -0.24,P = 0.81)、会话间隔时间(t142 = -1.43,P = 0.15)、WAIS-IV数字(t141 = 0.24,P = 0.33)或教育水平(χ22,144 = 1.52,P = 0.47)方面,母亲和对照组没有差异。在母亲中,11名女性进行了预定剖宫产(平均年龄±标准差,32.11±3.65岁),12名进行了紧急剖宫产(平均年龄±标准差,34.13±4.25岁),87名进行了顺产分娩(平均年龄±标准差,33.11±3.99岁)。因此,99名女性经历了第一产程的生理事件("产妇";平均±标准差年龄,33.23±4.02岁)。其余11名女性接受了预定的剖宫产(9例臀位,1例因既往子宫肌瘤切除术,1例出于个人选择),因此被归类为未经历分娩的生理事件("待产妇")。产妇与待产妇在年龄(t108=0.88,P=0.38)、会话间隔时间(t108=−0.45,P=0.68)、妊娠期孕周(t10.91=0.88,P=0.40)、WAIS-IV数字广度(t108=0.25,P=0.80)或教育水平(χ22,110=0.73,P=0.69)方面没有差异。在分娩时的孕周(t108=4.48,P<0.0001)、产后时间(t108=−3.19,P=0.002)以及会话之间的产后时间百分比(t109=−3.82,P=0.0002)方面存在差异。有关人口统计学数据的更多详情见补充表1。

      所描述的设计和程序符合数据保护规定,并根据《赫尔辛基宣言》准则获得格雷戈里奥·马拉尼翁医院卫生研究所伦理委员会的批准。所有参与者在参与研究之前都签署了知情同意书。

MRI数据采集

      我们在位于Beata Maria Ana医院(西班牙马德里)的西门子MAGNETOM Vida上使用20通道头颈线圈,为每位参与者和会话(Prg（妊娠晚期）和Post（产后早期）)采集三维T1加权图像。我们使用矢状位磁化准备快速梯度回波(MPRAGE)序列,参数如下:体素大小,0.9375×0.9375×1 mm3;视野,240×240×176 mm3;回波时间,44 ms;重复时间,9.8/2300 ms;反转时间,900 ms;翻转角,8∘;GRAPPA加速因子,2;采样百分比,80%;采集时间,265 s。我们在现场进行了视觉质量检查,并在检测到伪影时重复采集。没有任何参与者因数据质量低而需要被排除。

图像处理

      为了处理图像,我们在FreeSurfer 7.1.1版本中使用recon-all纵向流程。首先,我们横断面处理母亲和对照组的个体Prg（妊娠晚期）和Post（产后早期）脑扫描(补充图10)。这个横断面流线对外(软脑膜)和内(白质)皮层边界进行建模,对每个参与者和会话分别产生皮层体积、皮层厚度和白质表面积顶点图。该流线还提供估计的颅内总体积和欧拉数,其在两个半球的平均值是图像质量的极好代理。在Prg(t142 = -0.56,P = 0.57)或Post会话(t142 = -0.35,P = 0.73)中,母亲和对照组的平均欧拉数没有差异。此外,两组之间的估计颅内总体积没有差异(t142 = 0.87,P = 0.39)。

      此外,每个参与者的Post（产后早期）脑扫描都使用纵向工作流与其Prg（妊娠晚期）扫描相关处理(补充图11)。这个纵向工作流从单个Prg和Post图像创建无偏模板。每个参与者的模板用于初始化特定于会话的表面重建。输出是特定于参与者的皮层表面,在两个会话中具有相同数量的顶点和面,从而提高了度量的参与者内精度。

      我们在全局和顶点水平分析了MRI数据。对于全局指标,我们使用受试者解剖空间中的皮层图来计算总皮层体积、平均皮层厚度和总表面积。对于顶点分析,我们将受试者的皮层图投影到共同空间fsaverage,并应用10 mm全宽半最大高斯核滤波器进行平滑。

统计分析

线性混合效应模型

      使用线性混合效应(LME)模型分析数据。对于全局分析,我们使用总皮层体积、平均皮层厚度和总表面积作为因变量,分别拟合LME模型。在所有模型中,我们使用组(母亲vs对照)、会话(Prg vs Post)和组×会话交互作为自变量。为了考虑受试者特异性差异,在模型中纳入了随机截距。使用Wald F检验评估Prg（妊娠晚期）和Post（产后早期）会话期间的双尾组差异,以及由组×会话交互给出的纵向变化。此外,我们将带符号的效应量计算为偏η2(η2p),考虑与每个对比相关的参数的符号。作为补充分析,将年龄、颅内总体积和平均欧拉数作为固定效应纳入,以控制这些潜在的混杂因素。鉴于母亲和对照组在感知压力和睡眠质量方面存在显著差异(补充表9),我们拟合了一个额外的模型,该模型包括年龄、颅内总体积和平均欧拉数以及感知压力和睡眠质量。

     在母亲组中拟合额外的LME（线性混合效应模型模型),以检验分娩("分娩"vs"产前")的效应。由于产前母亲在分娩时孕周和产后天数方面与分娩母亲不同(补充表12),我们在补充分析中拟合了一个模型,该模型包括分娩时孕周和产后天数,以及年龄、颅内总体积和平均欧拉数作为混杂变量。还拟合了事后模型,以阐明顺产分娩、紧急剖宫产和预定剖宫产的效应。

     对于上述三组自变量(母亲vs对照、分娩vs非分娩以及顺产分娩vs紧急剖宫产vs预定剖宫产),我们使用错误发现率(FDR)校正跨对比和皮层指标的P值。我们认为FDR校正后的P值低于0.05阈值是显著的。

     为了在大脑内部定位全局差异,我们使用fslmer R库在顶点水平上拟合相同的LME模型(母亲vs对照和分娩vs非分娩),该库将原始Matlab LME顶点实现移植到R语言。对于每个模型和对比,我们使用FDR校正跨半球的顶点P值。我们认为FDR校正后的P值低于0.05阈值是显著的。然后,我们根据Desikan-Killiany atlas获得了受影响的簇区域列表。

      神经心理学数据也使用LME（线性混合效应模型模型),进行分析,组(母亲vs对照)、会话(Prg vs Post)和组×会话交互作为自变量。对于仅在母亲组中管理的问卷,会话(Prg vs Post)是模型中包含的唯一自变量。对于每组自变量,我们使用FDR校正跨所有问卷和对比的P值。

      通过检查偏度和峰度确保分布的正态性。所有变量均呈正态分布。通过F检验测试组和分娩比较的方差相等性。母亲和对照组在Prg（妊娠晚期）-to-Post（产后早期）睡眠问题评分和Post（产后早期）全局皮层厚度变量中具有不等方差。其余变量具有相等方差。

与大尺度功能网络的空间对应性

     我们计算了先前研究中描述的七个大尺度功能网络中每个网络的平均带符号效应量,并与适当的零分布进行比较,以评估哪些网络与观察到的皮层差异表现出显著较低或较高的空间对应性。使用脑地图的自旋置换(旋转)生成零分布,然后再次计算每个网络(保持不旋转)的平均值。具体来说,我们使用spin-test工具箱计算了1,000个均匀分布的fsaverage顶点索引的随机旋转,然后用于获得旋转后的脑地图和零分布。最后,我们计算了每个地图和网络的P值,作为产生高于或低于原始地图值的旋转比例。我们认为低于0.05阈值的P值是显著的。

母亲组的相关性分析

      对于相关性分析,我们使用以下公式计算每个全局指标(皮层体积、皮层厚度和表面积)的Prg到Post百分比变化:

。请注意,当拟合包括组(母亲与对照组)作为自变量的LME模型时,变化百分比与Post和Prg会话之间的残差差异高度相关(见补充图12)。使用双尾Pearson相关性来确定母亲的皮层指标变化百分比是否与会话之间的产后时间百分比相关,即产后时间(分娩与Post会话之间的天数)与会话间时间(MRI会话之间的天数)之比。我们认为经过FDR校正q=0.05后存活的P值是显著的。还计算了区分顺产和剖宫产母亲的相同Pearson相关性。

      神经心理变量之间以及这些变量与全局皮层指标变化百分比之间的关联也通过双尾Pearson相关性进行了检验。对于每个相关矩阵,我们认为经FDR校正q=0.05后存活的P值是显著的。

复制数据集

设计和参与者

       为了检验我们发现的可靠性,我们对一个独立样本进行了复制研究,包括29名初产妇(平均±标准差年龄,32.74±3.76岁)和24名年龄匹配的未生育女性(平均±标准差年龄,31.49±3.35岁),在类似的Prg(平均±标准差,34.32±0.84周)和Post时间点(平均±标准差,33.1±5.8天)进行评估。这个独立样本由不同的个体组成,他们的大脑图像是使用位于西班牙另一个城市的不同MRI扫描仪获得的,并使用略有不同的图像采集参数(见"MRI数据采集")。

       参与者招募通过口口相传和研究小组的社交媒体渠道进行。表示有兴趣参与的候选人通过电子邮件与我们联系。 

      排除标准包括:估计智商低于80(通过WAIS数字广度子测验评分估计38),妊娠超过第一孕期,是寄养父母,妊娠双胞胎,目前或既往有神经系统疾病,目前或既往有MINI国际神经精神访谈39评估的精神疾病。在复制样本的53名参与者中,两名母亲既往有情感障碍合并焦虑障碍,四名对照组既往有焦虑障碍,一名对照组既往有情感障碍合并焦虑障碍。补充表1显示了复制数据集的人口统计学和妊娠信息。

数据采集方案

      数据评估方案与主数据集所述相当。母亲和对照组在年龄(t51=-1.27,P=0.21)、会话间时间(t51=0.77,P=0.45)、WAIS-IV数字(t49=1.48,P=0.15)、Prg(t51=-0.99,P=0.33)和Post (t51=-0.75,P=0.46)平均欧拉数或教育水平(χ22,53=0.03,P=0.87)方面没有差异。

      在母亲中,有两名女性进行了预定的剖宫产,五名进行了紧急剖宫产,22名进行了顺产分娩。因此,27名女性经历了第一产程的生理事件(产妇)。上述设计和程序已获得巴塞罗那自治大学人类和动物实验伦理委员会根据赫尔辛基宣言准则的批准。所有参与者在参加研究之前签署了知情同意书。

MRI数据采集

     我们为每个参与者和每个会话(Prg和Post)在配备32通道头颈线圈的Philips Ingenia CX系统上采集三维T1加权图像,该系统位于巴塞罗那Beta脑研究中心(西班牙巴塞罗那)。我们使用矢状位的turbo场回波序列和以下参数:体素大小,0.75×0.75×1 mm3;视野,240×240×180 mm3;回波时间,46 ms;重复时间,9.9/2,300 ms;预脉冲延迟,900 ms;翻转角,8°;加速因子,1.9;采样百分比,78%;采集时间,259 s。我们在现场进行了视觉质量检查,并在检测到伪影时重复采集。没有参与者因数据质量低而被排除。

图像处理和统计分析

      图像处理和顶点神经解剖结构统计分析的执行与主数据集相似,除了FreeSurfer更新至7.2版本。鉴于复制数据集的样本量较小,我们没有测试皮层变化随分娩的差异。然而,我们在补充图8中描述了数据作为分娩方式的分布。通过偏度和峰度以及F检验分别确保正态分布和方差相等。除产后天数外,所有变量均呈正态分布。

       对于顶点数据,我们实施了与"与大尺度功能网络的空间对应性"中类似的自旋测试策略,以评估主样本和复制样本之间获得的带符号效应量图的空间对应性。我们使用Pearson相关作为相似性度量,并将P值计算为产生等于或更高相关系数的旋转比例。

结果

皮层差异的横断面和纵向分析

      在妊娠晚期(Prg),母亲表现出比对照组更低的全局皮层体积和厚度(图2a和补充表2)。逐顶点分析表明,组间差异主要影响皮层厚度(图2b和补充图1)。这些差异是广泛的,包括从内侧前额回延伸到前后扣带回的中线区域,以及包括中央前回和中央后回、背外侧前额叶皮层和颞顶交界区在内的外侧区域(补充表3)。在产后会话(Post)中,母亲的皮层体积和厚度也低于对照组(图2a和补充表2)。这些差异与妊娠期间受影响的脑区重叠,但范围较小(图2b、补充图1和补充表4)。

图2:在妊娠晚期和产后早期,母亲与未生育女性相比,皮层体积、厚度和表面积的组间差异。

使用调整后的线性混合效应模型研究每个会话中的组固定效应：

皮层指标 ∼ 1 + 组 + 会话 + 组 × 会话 + (1|参与者)。

      a, 小提琴图和嵌入的箱线图显示了母亲(n = 110)和对照组(未生育女性;n = 34)在妊娠晚期(Prg)和产后早期(Post)会话中全局皮层指标的分布。Prg和Post会话中组间差异的效应量计算为与相应单尾Wald F检验相关的带符号的偏eta平方(η2p)。星号表示在P < 0.05的错误发现率(FDR)校正下仍然存在的差异。精确的P值在补充表2中报告。箱线图的中心线代表中位数,箱体包含下四分位数和上四分位数,须延伸到1.5倍四分位数范围内的最小值和最大值。值得注意的是,表面积的高个体间变异性可能降低了检测组间差异的统计功效。

     b, 组间显著皮层差异的逐顶点二元图,特别是母亲比对照组的低值(FDR校正的P < 0.05)。黄色、橙色和蓝色分别表示Prg和Post会话期间以及两个会话重叠部分的较低皮层值。二元图投影到FreeSurfer软件提供的膨胀的fsaverage模板上。

      组×会话交互项揭示了与对照组相比,母亲在全局皮层体积、厚度和表面积方面从妊娠到产后存在显著的纵向增加(图3a和补充表2)。在逐顶点层面,从妊娠到产后的皮层增加主要影响皮层体积(图3b)。这些增加是广泛的,但主要影响中线区域,包括后扣带回、旁中央回和楔前叶,以及外侧区域,包括中央前回、角上回和颞上回(补充表5)。我们还发现母亲从妊娠到产后的皮层厚度和表面积增加,尽管程度较小(图3b)。

图3:与未生育女性相比,母亲从妊娠晚期到产后早期皮层体积、厚度和表面积的纵向变化。

纵向变化来自调整后的线性混合效应模型的组×会话交互固定效应项:

皮层指标 ∼ 1 + 组 + 会话 + 组 × 会话 + (1|参与者)。

      a, 小提琴图和嵌入的箱线图显示了母亲(n = 110)和对照组(未生育女性;n = 34)全局指标变化百分比的分布。效应量计算为与相应单尾Wald F检验相关的带符号的偏eta平方(η2p)。星号表示在P < 0.05的错误发现率(FDR)校正下仍然存在的变化。箱线图的中心线代表中位数,箱体包含下四分位数和上四分位数,须延伸到1.5倍四分位数范围内的最小值和最大值。

      b, 组×会话交互作用的逐顶点带符号效应量图(η2p)(FDR校正的P < 0.05),表明母亲比对照组有更大的减少(蓝色)和更大的增加(红色)。带符号的效应量图投影到FreeSurfer软件提供的膨胀的fsaverage模板上。

      c, 皮层指标的全局变化百分比与会话之间产后时间百分比的相关性。黑线和阴影区域分别代表最小二乘回归线和95%置信区间。星号表示在FDR校正的P < 0.05下存在的双尾Pearson相关系数(R)。低于0.0001阈值的未校正P值(P)以指数形式报告。

      在母亲中,会话之间产后时间的百分比越高,全局皮层体积、厚度和表面积变化的百分比就越大(图3c)。补充分析表明,当考虑到潜在混杂变量(如参与者的年龄、颅内总体积和平均欧拉数)以及睡眠质量(匹兹堡睡眠质量指数,PSQI)和感知压力(感知压力量表,PSS)的组间差异的影响时,结果相当(补充图2和3以及补充表6和7)。

      我们评估了逐顶点分析的带符号效应量图与Yeo的七个大尺度功能脑网络之间的空间对应关系(图4)。在妊娠晚期,母亲在所有功能网络中表现出较低的皮层体积。然而,在产后早期,母亲皮层体积的降低在默认模式网络中显著更为突出。组×会话交互项揭示了注意力网络中显著高于随机水平的皮层体积增加,以及额顶和默认模式网络中显著低于随机水平的皮层体积增加。有关皮层厚度和表面积图的空间对应关系,请参见补充图4。

图4:皮层体积逐顶点组间差异的平均带符号效应量的自旋检验。

     图4显示了母亲(n = 110)和未生育女性(对照组;n = 34)在七个大尺度功能脑网络内皮层体积的组间差异。黑色横条表示观察值,小提琴图反映了使用1,000次自旋置换图获得的零分布。当P < 0.05时报告精确的单尾P值。未进行多重比较校正。箱线图中心的白点代表中位数,箱体包含下四分位数和上四分位数,须延伸到1.5倍四分位数范围内的最小值和最大值。妊娠到产后,从妊娠到产后会话。

      主要的神经解剖学发现在独立的数据集中得到了复现。具体而言,在妊娠晚期,主要数据集和复现数据集在皮层体积和厚度效应量图中表现出高于随机水平的空间对应关系(图5a)。此外,在复现数据集中,尽管受试者数量减少,因此统计功效较低,但母亲在内侧壁区域的皮层厚度也显著降低。在组×会话交互作用中,观察到皮层体积和表面积的高于随机水平的空间对应关系(图5b)。最后,与主要数据集一样,复现样本中的母亲在皮层体积和表面积的变化百分比与会话之间产后时间百分比之间显示出显著的正相关(图5c)。在皮层厚度的变化百分比与产后时间百分比之间也观察到类似的关联,尽管不显著。

图5:主要数据集和复现数据集之间的比较。主要数据集包括110名母亲和34名未生育女性(对照组);复现数据集包括29名母亲和24名对照组。

      a, 皮层组间差异的逐顶点带符号效应量图,表示与对照组相比,母亲在妊娠晚期(Prg)的较低(蓝色)和较高(红色)值。

      b, 皮层纵向变化的逐顶点带符号效应量图,表示与对照组相比,母亲的较大减少(蓝色)和较大增加(红色)。对于a和b,单尾Wald F检验的带符号效应量(η2p)图(折叠到±0.14)投影到FreeSurfer软件提供的膨胀的fsaverage模板上。脑表面上的黑色轮廓包含了经过错误发现率(FDR)校正的P < 0.05的结果。图右侧的图通过使用Pearson相关的单尾自旋检验来测试主要图和复现图之间的空间对应关系。黑色横条表示观察值,小提琴图反映了使用1,000次自旋置换图获得的零分布。箱线图中心的白点代表中位数,箱体包含下四分位数和上四分位数,须延伸到1.5倍四分位数范围内的最小值和最大值。

       c, 主要(绿色)和复现(粉色)数据集中皮层指标的全局变化百分比与会话之间产后时间百分比的相关性。彩色线和阴影区域表示最小二乘回归线和95%置信区间。星号表示经过FDR校正的P < 0.05的双尾Pearson相关系数(R)。低于0.0001阈值的未校正P值(P)以指数形式报告。Prg-to-Post,从妊娠到产后会话;Repl.,复现。

神经心理学变量

      在母亲组中,产后会话期间感知压力(PSS)、睡眠问题(PSQI)、抑郁症状(爱丁堡抑郁量表)和母亲依恋(母亲依恋量表)评分高于妊娠期会话(补充表8)。与对照组相比,母亲的感知压力和睡眠质量从妊娠到产后显著恶化(补充表9)。

      图6显示了母亲组神经心理学评分之间的相关矩阵。我们发现,妊娠期间较高的焦虑评分与产后会话期间更糟糕的分娩体验和更高的母亲育儿压力相关。更糟糕的分娩体验与妊娠到产后感知压力增加以及产后母亲压力增加相关。反过来,妊娠到产后感知压力增加和产后母亲压力增加与妊娠到产后抑郁评分增加和母亲依恋减少相关。最后,妊娠到产后抑郁评分的增加与睡眠问题的增加和母亲依恋的减少有关。有关横断面水平神经心理学相关性的完整视图,请参见补充图5。

图6:母亲组(n = 110)神经心理学变量的相关矩阵。

      对角线显示变量的分布;下对角线显示最小二乘回归线和95%置信区间的散点图,上对角线显示Pearson系数(R)和相关的未校正P值。蓝色和红色单元格分别表示负相关和正相关。星号表示经过双尾P < 0.05 FDR校正的Pearson系数。低于0.0001阈值的P值以指数形式报告。从左到右,神经心理学变量对应以下问卷:母亲依恋量表、爱丁堡抑郁量表、PSQI、PSS、妊娠焦虑量表、母亲压力量表和分娩体验问卷。

      在母亲组中,我们评估了神经心理学测量是否与全局皮层指标的变化百分比相关。所探讨的相关性均不显著(补充图6)。

分娩方式对皮层指标的影响

     我们比较了经历自然分娩(经历第一产程)的母亲与接受预定剖宫产(未经历第一产程)的母亲之间的皮层轨迹。与经历自然分娩的母亲相比,接受预定剖宫产的母亲在妊娠到产后期间表现出更大的全局皮层体积、厚度和表面积增加(图7a和补充表10)。在校正了分娩时的孕周、分娩与产后会话之间的时间间隔、参与者年龄、颅内总体积和平均欧拉数后,这三个皮层指标从妊娠到产后的增加仍然存在(补充表11)。在顶点水平上未检测到这些差异。值得注意的是,无论在妊娠还是产后会话中,经历自然分娩与预定剖宫产的母亲在全局和顶点水平的皮层体积、厚度和表面积方面均无差异(补充表10)。

图7 | 开始分娩的母亲和接受预定剖宫产的母亲皮层指标的纵向变化。

     a, 小提琴图和嵌入的箱线图显示了皮层体积、厚度和表面积全局变化百分比的分布。纵向变化来自调整后的线性混合效应模型的组×会话交互固定效应项:

皮层指标 ∼ 1 + 组 + 会话 + 组 × 会话 + (1|参与者)。

     带符号的效应量计算为与相应单尾Wald F检验相关的偏eta平方(η2p)。星号表示在P < 0.05的错误发现率(FDR)校正下仍然存在的结果。未生育女性(对照组;n = 34)显示为开始分娩的母亲(n = 99)和接受预定剖宫产的母亲(产前;n = 11)的参考。箱线图的中心线代表中位数,箱体包含下四分位数和上四分位数,须延伸到1.5倍四分位数范围内的最小值和最大值。

     b, 分娩(橙色)和产前(紫色)母亲皮层指标的全局变化百分比与会话之间产后时间百分比的相关性。彩色线和阴影区域分别表示最小二乘回归线和95%置信区间。星号表示经过P < 0.05 FDR校正的双尾Pearson相关系数(R)。对于a和b,低于0.0001阈值的未校正P值(P)以指数形式报告。  

     事后相关分析表明,产后时间百分比与皮层变化百分比之间的相关性(作为是否经历第一产程的函数)表明,未经历第一产程组的皮层增加幅度更大,并不反映随着产后时间的推移,皮层增加的斜率更陡(图7b)。

     在经历第一产程的母亲中,顺产分娩和紧急剖宫产的女性在皮层体积、厚度或表面积方面没有显著差异。补充图7和补充表12描述了根据分娩方式进行的比较。为了直观显示,我们还在复制数据集中展示了皮层指标变化百分比作为是否经历第一产程和分娩方式的函数的数据分布(补充图8)。

讨论

      在这项神经影像学研究中,我们关注了尚未被探索的围产期,并提供了证据表明在向母亲过渡的过程中存在动态的皮层大脑轨迹。初产妇在分娩前表现出较低的皮层体积和厚度,这种情况在产后期间有所缓解。产后时间比例越高,从妊娠晚期到产后早期皮层增加越多。我们的数据还表明,通过预定剖宫产分娩的母亲可能有不同的纵向皮层轨迹。在整个讨论中,我们将主要涉及皮层变化,只在必要时区分体积、厚度和表面积,例如当结果或先前的文献适用于特定指标时。

      关于人类母亲大脑的文献存在一个持续的争论,即过渡到母亲是否会导致皮层体积的减少或增加。捕捉妊娠期的研究报告皮层减少,而捕捉产后窗口期的研究报告相反的模式。迄今为止,唯一两项涵盖整个妊娠期的良好对照纵向研究比较了初产妇在孕前和产后2-3个月之间的大脑。此类研究缺乏妊娠期内的扫描,这对于区分妊娠、分娩和产后早期的影响是必要的。在本研究中,我们评估了围产期,包括迄今为止研究的最大初产妇样本的妊娠晚期扫描。我们的结果提供了可靠的证据,表明母亲大脑中的皮层体积减少在分娩前就已存在,这表明它们至少部分由妊娠因素引发。本研究还发现,妊娠引起的皮层减少在产后早期会话中有所减弱。具体而言,我们发现会话之间产后时间的百分比越高,从妊娠晚期到产后早期皮层增加越大。这些发现协调了来自妊娠和产后研究的数据,支持了妊娠期间皮层体积减少的动态轨迹,在分娩时达到谷值,并随着产后进程而减弱。

      在母亲大脑研究领域,有一个广泛的共识,即妊娠相关的皮层体积减少主要局限于默认模式网络，这是自我参照处理和社会认知的关键系统。这一网络的变化被假设为维持父母与婴儿长期共情的能力,并反映父母经常报告的自我感知的深刻重组。然而,我们的发现质疑了这个网络是否是唯一受到妊娠影响的网络。我们结果的神经解剖位置表明,其余的大尺度功能脑网络在妊娠期间也经历显著的皮层减少。然而,与其他网络的减少不同,属于默认模式和前额顶叶网络的减少在产后早期表现出低于预期的体积增加。这些发现表明,虽然大多数网络(特别是注意力网络)的减少可能在产后早期重新调整或恢复,但影响高阶认知网络(包括默认模式网络)的减少可能在这一时期之后仍然可以追踪到。事实上,默认模式区域的皮层减少在产后1年(参考文献13)、2年(参考文献12)和6年都被检测到。

       该领域的另一个重要里程碑是阐明哪些神经可塑性过程是MRI检测到的大规模神经解剖变化的基础。非人类哺乳动物研究表明,亲代过渡包括树突棘和分支形态的多尺度变化以及神经元和胶质细胞的增殖,总体上反映了大脑的"微调"。虽然人类母亲向母亲的过渡也可能涉及分子和细胞形态水平的变化,但这些变化可能对MRI信号的贡献很小。相反,更有可能的是,当前研究中MRI观察到的大脑变化反映了影响整个细胞群的重大神经可塑性变化。在不同类型的脑细胞中,小胶质细胞(大脑的先天免疫细胞)已被证明遵循与当前研究报告相似的动态轨迹。根据啮齿动物模型,小胶质细胞的密度在妊娠期间呈下降轨迹,在产后期间恢复。在整个妊娠期间降低小胶质细胞增殖的功能及其在分娩后的恢复尚待阐明。小胶质细胞在妊娠期间的减少可能模拟外周免疫系统的抗炎状态,从而减少大脑中的免疫监视和炎症。此外,鉴于已有文献详细描述了活化的小胶质细胞在疼痛过敏中的作用,小胶质细胞耗竭可能起到疼痛抑制剂的作用,从而使母亲大脑为分娩这一极端事件做好准备。

      本研究揭示了以前未探索的与分娩相关的神经可塑性过程。我们的数据显示,与开始分娩的女性相比,接受预定剖宫产的女性从妊娠晚期到产后早期表现出更大的皮层增加。妊娠引起的大脑变化被广泛认为是为母亲做准备的。然而,母亲的大脑适应也可能是分娩过程本身所必需的。分娩包括扩张期、排出期和胎盘期,在荷尔蒙、免疫和生理水平上是一个独特的事件。在分娩的第一阶段,即扩张期,释放炎症信号。与雌激素、前列腺素和催产素的作用相结合,它们触发子宫收缩、子宫颈扩张、子宫颈消失和胎膜破裂。虽然我们无法检验妊娠引起的大脑适应是否为母亲的大脑做好分娩准备,但我们的发现表明,分娩的极端免疫和内分泌适应级联也可能诱导神经可塑性。有可能经历至少第一阶段分娩的母亲可能会经历进一步的皮层减少,在反转轨迹之前达到更低的皮层体积(补充图9a)。另一种解释可能是,未经历顺产分娩的母亲神经恢复更快。虽然我们没有发现预定剖宫产组皮层增加与产后时间百分比之间存在更陡峭的关联,但接受预定剖宫产的母亲可能在产后会话之前达到恢复平台期,阻止我们完全排除更快恢复的假设(补充图9b)。这些结果强调了进一步研究分娩的神经事件的必要性,并不意味着预定剖宫产对母亲神经可塑性有害。

      在之前的一项研究中,我们发现妊娠期间大脑皮层的变化与母亲依恋指标有关。我们的纵向发现与之前的荟萃分析一致,证明了分娩经历对产后幸福感(在压力和睡眠质量方面)的影响,以及这反过来对产后抑郁和母亲依恋的影响。然而,我们没有检测到神经心理学评分变化与皮层变化之间的显著关联。这种明显的不一致可能是由于实验设计的差异。在之前的研究中,我们追踪了妊娠期间的变化,而在这项研究中,我们追踪的是围产期的变化。这表明,先前与母亲依恋相关的皮层适应可能在围产期之前就已经开始。事实上,在妊娠晚期,母亲在母亲依恋方面已经得分很高,她们的大脑解剖结构已经与未生育女性不同。因此,我们的围产期时间窗口可能无法捕捉皮层变化与神经心理学变量之间的关联。

局限性：

      这项研究追踪了有史以来神经影像学探索的最大的孕妇和非孕妇纵向样本的皮层变化。尽管如此,在解释结果时仍需考虑一些注意事项。

      包括妊娠晚期和产后早期扫描,可以更近距离地观察女性围产期的大脑变化,这在神经科学中仍然是一个盲点。然而,该研究缺乏作为神经和神经心理学变化基线的孕前测量。未来的研究应在怀孕前和怀孕及产后的多个时间点获取脑图像,以描绘伴随怀孕和产后期的神经和神经心理学适应,以及它们之间的潜在关联。同样,在这里我们关注表征皮层水平的变化。这些数据应该与描绘与人类母亲大脑相关的皮层下区域的研究相结合,使用针对此目的优化的图像采集参数和图像处理方法。

      另一个局限性是我们没有收集内分泌和免疫系统的生物标志物。妊娠激素被广泛认为在调节啮齿动物的母亲大脑和行为方面起着关键作用,并且先前与人类母亲的皮层变化相关。除了内分泌因素外,妊娠的免疫气候代表了另一个值得进一步关注的潜在中介因素。在脑免疫因素中,优化用于靶向小胶质细胞活性的MRI波谱和基于扩散的标志物的应用将有助于确认小胶质细胞在人类母亲大脑中的贡献。此外,研究小胶质细胞标志物与外周免疫细胞之间的跨界对话是母亲大脑研究的一个有前景的途径。

      在这里,我们通过识别开始分娩的母亲(包括那些开始分娩后进行紧急剖宫产的母亲)和接受预定剖宫产的母亲之间的差异,分析了分娩对母亲大脑的影响。虽然目前的神经影像学研究纵向跟踪了迄今为止最大的母亲样本,但接受预定剖宫产的母亲仅占样本的10%。因此,这些发现应该在更大的接受预定剖宫产的母亲样本中得到确认。此外,未来的研究应该收集更广泛的产科变量,以便更全面地表征分娩过程。

     最后,重要的是要注意,关于母亲大脑的文献在很大程度上依赖于高学历、中高社会经济地位的西方母亲样本。现有发现的普遍适用性需要在教育、社会经济地位、种族/民族和文化背景方面检查更多不同的母亲样本。

     总之,这项工作表明,妊娠期间皮层减少的动态轨迹在产后有所减弱,根据脑网络和分娩类型,速率不同。总的来说,这些发现将围产期定位为女性神经可塑性的敏感和脆弱时期,值得进一步研究。

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