足月儿和早产儿的新生儿大脑动态功能连接及其与早期儿童神经发育的关联

大脑动态功能连接描述了大脑区域之间的瞬时连接。在成年个体中，大脑动态特征已被联系到情绪和认知，而非典型模式则与自闭症等神经发育障碍相关。尽管在新生儿中已经持续识别出可靠的功能性大脑网络，但对于动态功能连接的早期发展知之甚少。在这项研究中，我们使用功能性磁共振成像（fMRI）对足月出生（n = 324）和早产（n = 66）个体在出生后最初几周内的动态功能连接进行了表征。我们发现，人类大脑中的动态连接格局在出生时已经建立，其特征是在新生儿期间具有六种瞬时的新生儿功能连接状态，并且动态特征随时间变化。早产儿的动态连接模式是非典型的，并且与18个月龄时通过幼儿自闭症定量检查表（Q-CHAT）评分测量的非典型社交、感觉和重复行为相关。本文发表在Nature Communications杂志。

引言

      静息态功能性磁共振成像（fMRI）常用于推断大脑不同区域如何协同工作，并在假设静态条件下建立全脑功能连接网络。虽然这是一种有用的方法来确定大脑活动的"平均"特征，但大脑的连接本质上是动态的，即非静态的。为解决这个问题，动态功能连接（dFC）测量了控制不同大脑状态、适应瞬时情况和整合信息所需的持续神经调节。描述连接模式或"状态"之间持续转换的动态特性已被关联到语言、认知和运动功能等过程。重要的是，改变的大脑动态也被关联到神经发育障碍的临床特征和/或认知功能障碍，如精神分裂症、注意力缺陷多动障碍和自闭症谱系障碍（ASD）。例如，有报道称ASD个体在不同连接模式之间的转换更直接，而典型发展的个体则通过中间连接模式在这些相同的大脑状态之间转换。然而，尽管人们越来越认识到神经发育障碍可能源于围产期，但对这一关键时期大脑的动态特性知之甚少。此外，目前还不清楚新生儿dFC特征是否与后期儿童神经发育相关，特别是哪些特征预示着日后神经发育困难的可能性更高。

      早期生命"静态"功能性大脑连接的常规研究表明，即使在出生后不久，静息态网络（RSNs）的空间表征似乎相对成熟且类似成人，具有成熟的初级RSNs和新兴的联合RSNs，这与大脑发育的初级到高级序列一致。同时也确认了这些RSNs可能被围产期暴露所破坏，如早产，这增加了神经发育障碍的可能性。然而，尽管有证据表明动态性在较大年龄组中很重要，但这些网络在早期生命中的动态特性仍有待描述。

     在这项研究中，我们应用了最先进的技术来评估来自发展中人类连接组计划（dHCP）的一组足月出生（n = 324）和早产（n = 66）婴儿在足月等效年龄时的fMRI，这是健康新生儿大脑最大的公开可用的基于人群的数据集。我们使用了两种探究动态大脑功能的方法。首先，我们使用基于Kuramoto序参数（KOP）的测量来描述全局动态，即平均同步性和亚稳定性，作为大脑同步性和灵活性的全局测量。其次，我们描述了模块动态。也就是说，我们使用时间分辨率指标Leading Eigenvector Analysis（LEiDA）来识别涉及时间"状态"的子网络，即代表大脑同步的阵发性模式。我们评估了新生儿大脑状态特征（部分占用、驻留时间、状态平均同步性和状态亚稳定性）和状态转换概率是否与扫描时的孕后年龄（PMA）、扫描时的出生后天数（PND）和早产相关；以及它们是否与18个月时使用贝利婴幼儿发展量表第三版（Bayley-III）测量的神经发育结果，以及使用幼儿自闭症定量检查表（Q-CHAT）测量的非典型社交、感觉和重复行为相关。这使我们能够测试三个假设：1）新生儿大脑动态随扫描时的年龄快速发展；2）早产改变了典型的功能性大脑动态模式；3）新生儿大脑动态与18个月龄时的神经发育和行为结果测量相关。

结果

全脑动态

      我们首先评估了仅在足月出生个体（n = 324）中全局动态特征与扫描时的年龄和出生后天数（分别为PMA（孕后年龄）和PND（出生后天数））的关联。我们没有观察到PMA与全局动态特征之间的任何关联。然而，PND与亚稳定性之间存在关联（t = −2.4；p = 0.017，表1）。与足月出生婴儿相比，早产婴儿的平均同步性（Cohen's D = 0.567—中等效应量；p < 0.001）和亚稳定性（D = 0.454—中等效应量；p < 0.001）较低（图1a，b，表1）。然后，我们分析了全局动态特征（平均同步性和亚稳定性）与神经发育标记物（即整个队列的Q-CHAT和Bayley-III评分，足月和早产出生，n = 390）之间的关联。在整个队列中，亚稳定性与任何神经发育结果之间没有显著关联，尽管平均同步性与Q-CHAT评分显示出弱但显著的关联（t = −2.6；p = 0.011），即较低的新生儿平均同步性与较高的Q-CHAT评分相关，表明在18个月龄时有更多非典型的社交、感觉和重复行为。结果对图谱分区的选择具有稳健性，使用墨尔本儿童区域婴儿大脑（M-CRIB）图谱获得了类似的发现（补充表S1），包括亚稳定性与PND（出生后天数）的显著关联（p = 0.019），以及与足月婴儿相比，早产婴儿的平均同步性和亚稳定性降低（分别为Cohen's D = 0.628，p < 0.001；和Cohen's D = 0.480，p < 0.001，见补充表S1）。类似地，M-CRIB的平均同步性也与Q-CHAT评分显著相关（t = −2.7，p = 0.009）。

表1 全局动态特征（同步性和亚稳定性）与扫描时的PMA（孕后年龄）和PND的关联，以及与早产的关联

p值通过双侧置换检验获得。
aGLM1（包括324名足月出生婴儿）：y ~ β0 + β1PMA + β2PND + β3性别 + β4运动离群值（FD）。
bGLM2（包括324名足月出生和66名早产婴儿）：y ~ β0 + β1早产 + β2PMA + β3性别 + β4运动离群值（FD）。
c表示结果在FDR多重比较校正（α错误率为5%）后仍然显著。

图1 早产与(a)平均同步性和(b)亚稳定性的关联。p值通过双侧置换检验获得—结果在FDR多重比较校正下（α错误率为5%）仍然显著。D：Cohen's效应量。足月出生（n = 324）和早产（n = 66）个体。箱线图显示第0、25、50、75和100百分位数。异常值定义为大于1.5四分位距 + 75百分位数的值。D：Cohen's D。

新生儿大脑状态

      我们使用LEiDA方法，通过K-Means聚类启发式地定义了六种不同的大脑状态（图2）。简而言之，我们将fMRI时间序列平均到由适应新生儿大脑的解剖自动标记（AAL）图谱定义的90个皮质和皮质下区域。我们估计了每对区域之间的相位同步，获得了每个fMRI时间点的动态功能连接矩阵。我们计算了每个矩阵在每个时间点的第一特征向量，并使用K-Means聚类（K = 6）进行聚类（更多细节见方法部分）。我们识别的六种状态中有三种显示了大脑区域之间广泛的相位一致性，我们将这些称为全脑全局同步状态，即全局状态A、全局状态B和全局状态C。三种状态更具区域限制性：一种状态显示枕叶皮层的同步相位（Occ.状态）；一种状态代表主要在感觉运动皮层的高度同步（SM状态）；一种状态包括额叶皮层、角回和后扣带回的高度同步（为简单起见，我们称之为额顶叶或FP状态）。

图2：新生儿的瞬时大脑状态

从左到右按全局同步性水平排序。a 使用AAL分区在新生儿大脑中识别的六种大脑状态的LEiDA向量。

b 大脑表面上的LEiDA表示（右侧视图）。

c 大脑表面上的LEiDA表示（左侧视图）。

Glb. 全局，Occ. 枕叶，SM 感觉运动，FP 额顶叶。

足月出生新生儿模块化大脑动态的景观

      我们比较了足月出生参与者（n = 324）六种已识别状态的主要动态特征，通过每个状态的平均同步性、亚稳定性、部分占用和驻留时间标记。使用Satterthwaite方法的III型ANOVA模型进行测试时，状态之间在平均同步性、亚稳定性、部分占用和驻留时间上存在显著差异：平均同步性F(5, 1615) = 13163；p < 0.001，平均亚稳定性F(5, 1615) = 291；p < 0.001，平均部分占用F(5, 1938) = 514；p < 0.001，平均驻留时间F(5, 1938) = 734；p < 0.001。状态间效应显示，与其他五种状态相比，全局状态A具有更高的平均同步性、平均部分占用和平均驻留时间。此外，全局状态B和C的平均同步性也有所提高，介于全局状态A和其他状态之间（见补充图S1的组间效应统计）。我们在图3a中描述了规范性大脑状态转换概率景观。大多数出现是驻留序列，即同一状态的重复连续出现，六种状态的概率都超过89%。排除这些驻留序列，12个最频繁的转换显示了复杂的动态特征。例如，大脑通过全局状态B和C（具有中等水平的同步性）进入和离开全局状态A（具有高水平的同步性），而大脑进入FP状态则通过全局和区域限制状态：全局状态B、枕叶状态和SM状态。

图3：足月出生新生儿的大脑动态（n = 324）

a 包括驻留状态序列的所有转换。

b 不包括驻留序列的主要转换（前12个）。

c 与扫描时PMA（孕后年龄）显著相关的大脑状态特征摘要。

d 与扫描时PND显著相关的大脑状态特征摘要。

e 状态转换概率与扫描时PMA之间显著相关的摘要。

f 状态转换概率与扫描时PND之间显著相关的摘要。

†GLM1（包括324名足月出生婴儿）：y ~ β0 + β1PMA + β2PND + β3Sex + β4Motion outliers (FD)。(c)和(d)中显示的值表示t统计量。本图中显示的所有显著关联（双侧置换检验）在FDR多重比较校正（α错误率为5%）后仍然显著。

Glb. 全局，Occ. 枕叶，SM 感觉运动，FP 额顶叶，PMA 孕后年龄，PND 出生后天数。

足月出生新生儿扫描时年龄相关的模块化大脑状态特征

     较高的扫描时PMA与全局状态C的增加驻留时间（t = 4.4；p < 0.001）、增加部分占用（t = 5.3，p < 0.001）和增加平均同步性（t = 3.6；p < 0.001）呈正相关；与感觉运动状态的增加部分占用（t = 2.8，p < 0.001）和平均同步性（t = 3.1；p = 0.002）呈正相关。扫描时PMA与全局状态B的增加部分占用呈负相关（t = −2.8；p = 0.004）。出生后年龄（扫描时PND）与全局状态B（t = −2.8；p = 0.004）、枕叶状态（t = −2.5；p = 0.013）和感觉运动状态（t = −2.8；p = 0.006）的较短驻留时间相关。经过假阳性发现率（FDR）多重比较校正后仍然显著的大脑状态特征与扫描时PMA和PND的关联总结在图3c、d中；并在图4g中进行了比较。

图4：早产新生儿的大脑动态（n = 390）

a 平均驻留时间（DT）。b 平均部分占用（FO）。c 平均同步性。d 亚稳定性。e 与早产显著相关的摘要。f 状态转换概率与早产的关联。g 与早产显著相关的大脑状态特征摘要，以及与扫描时PMA和PND显著相关的特征比较。h 与增加的PMA、增加的PND和/或早产相关的大脑状态转换概率摘要。

†GLM1（324名足月出生婴儿）：y ~ β0 + β1PMA + β2PND + β3Sex + β4Motion outliers (FD)。††GLM2和(a)(b)(c)(d)（324名足月出生和66名早产婴儿）：y ~ β0 + β1Preterm-born + β2PMA + β3Sex + β4Motion outliers (FD)。* p < 0.05。** p < 0.01。*** p < 0.001，通过双侧置换检验获得。(e)中显示的值表示t统计量。箱线图显示第0、25、50、75和100百分位数。异常值定义为大于1.5*四分位距 + 75百分位数的值。所有突出显示的显著关联在FDR多重比较校正（α错误率为5%）后仍然显著。

Glb. 全局，Occ. 枕叶，SM 感觉运动，FP 额顶叶，PMA 孕后年龄，PND 出生后天数，DT 驻留时间，FO 部分占用。源数据作为Source Data文件提供。

足月出生新生儿扫描时年龄相关的大脑状态转换

     较高的扫描时PMA（孕后年龄）与从全局状态A到C的转换可能性增加（t = 3.2；p = 0.002），从全局状态B到额顶叶状态的转换可能性增加（t = 3.1；p = 0.002），以及停留（驻留）在全局状态C的可能性增加（t = 3.2；p = 0.001）呈正相关。较大的PMA还与从全局状态C到枕叶状态的转换可能性降低（t = −2.8；p = 0.006）以及停留在全局状态B的概率降低（t = −2.9；p = 0.005）相关。状态转换概率与扫描时PMA的显著关联如图3e所示。增加的出生后年龄（扫描时PND）与从额顶叶和枕叶状态到全局状态B的转换增加相关[分别为（t = 3.1；p = 0.002）和（t = 3.3；p = 0.001）]；从枕叶状态到状态C的转换增加（t = 3.1；p = 0.002）；从状态B到额顶叶状态的转换可能性降低（t = −3.0；p = 0.003）；以及停留（驻留）在状态C（t = −2.7；p = 0.007）、枕叶状态（t = −3.4；p = 0.001）和感觉运动状态（t = −2.7；p = 0.007）的概率降低。状态转换概率与扫描时PND的显著关联，所有均通过FDR多重比较校正，总结在图3f中。关于年龄（扫描时PMA）和出生后经验（扫描时PND）在大脑状态转换中的不同关联比较，见图4h。扫描时年龄和出生后经验有不同的相关性：例如，从中间全脑同步状态C到枕叶状态的转换随扫描时PMA减少，而相反方向的转换（从枕叶状态到同步状态C）随扫描时PND增加。

早产新生儿非典型模块化大脑状态特征

      与足月出生参与者相比，早产婴儿全局状态A的驻留时间较短（t = −4.6；p < 0.001，图4a）；全局状态A的部分占用降低（t = −4.1；p < 0.001）；全局状态B（t = 3.4；p = 0.001）、枕叶状态（t = 2.2；p = 0.030）和额顶叶状态（t = 2.7；p = 0.009）的部分占用增加（图4b）。早产还与全局状态A（t = −5.1；p < 0.001）、全局状态B（t = −3.4；p = 0.001）、全局状态C（t = −2.8；p = 0.005）、枕叶状态（t = −2.2；p = 0.031）和额顶叶状态（t = −2.6；p = 0.010）的平均同步性降低相关（图4c）；以及全局状态A（t = −2.5；p = 0.014）和额顶叶状态（t = −4.3；p < 0.001）的亚稳定性降低相关（图4d）。

早产对大脑动态和大脑状态转换概率的影响

      早产与向枕叶连接模式的转换增加相关，即从全局状态A到C的转换概率增加（t = 4.7；p <0.001）和从全局状态C到枕叶的转换概率增加（t = 3.1；p = 0.002）；以及停留（驻留）在全局状态A的概率降低（t = −4.4；p < 0.001）；见图4f。在评估大脑动态特征如何随出生时的胎龄变化时（本质上以连续方式捕捉早产和足月出生），获得了类似的结果，见补充图S2。与早产相关的转换概率显著变化及其与扫描时PMA和PND关联的关系总结在图4h中。

新生儿大脑状态和早期儿童神经发育

      最后，我们研究了出生后大脑状态动态与18个月龄时用Bayley-III和Q-CHAT评分测量的神经发育结果之间的关联。新生儿感觉运动状态的更高平均同步性与18个月龄时Bayley认知和运动评分的较差表现相关（分别为t = −3.2，p = 0.002；和t = −3.4，p = 0.002；图5a）。18个月龄时更高的Q-CHAT评分与额顶叶状态的平均同步性降低（t = −2.7，p = 0.008）、感觉运动状态的部分占用增加（t = 2.5，p = 0.014）以及全局状态A的部分占用减少（t = −2.7，p = 0.010；图5b）相关。

图5：大脑状态特征与18个月校正年龄时神经发育结果的关联摘要

     围产期六种定义的大脑状态中(a)平均同步性和(b)部分占用与Bayley-III认知、语言和运动综合评分以及Q-CHAT评分的关联。GLM3（Bayley-III：257名足月出生和48名早产婴儿；Q-CHAT：254名足月出生和46名早产婴儿）：y ~ β0 + β1GA + β2PMA + β3Sex + β4Motion outliers (FD) + β5[评估时的校正年龄] + β6[评估的组成部分] + β7[多重贫困指数]。两个面板中显示的值表示t统计量。所有突出显示的显著关联（双侧置换检验）在FDR多重比较校正（α错误率为5%）后仍然显著。

Glb. 全局，Occ. 枕叶，SM 感觉运动，FP 额顶叶，Cog. 认知，Lang. 语言，Mot. 运动，Comp. 组成部分，Q-CHAT 幼儿自闭症定量检查表。

使用替代分区方案获得了类似的区域大脑动态模式

     使用替代的M-CRIB新生儿图谱获得的六种大脑状态与AAL图谱获得的状态兼容（补充图S3），包括三种全局同步状态和三种更具区域限制性的状态。使用M-CRIB图谱获得的状态1、2和3与使用AAL图谱获得的全局同步状态一致。M-CRIB的状态4具有枕叶状态中存在的一些结构，状态5具有与感觉运动状态相似的结构，状态6与从AAL获得的FP状态一致。

     此外，对于使用M-CRIB图谱分析足月出生婴儿（补充图S4），PMA（孕后年龄）也与状态5（~SM）的部分占用增加（t = 2.9；p = 0.002）和平均同步性增加（t = 3.0；p = 0.003）相关；PND与状态5（~SM）的驻留时间减少（t = −2.5；p = 0.012）相关。从状态6（~FP）到状态2（~Glb.）的转换也随PND增加（t = 3.3；p = 0.002）。早产也与M-CRIB图谱的状态指标的类似变化相关（补充图S5），状态4（~Occ.）（t = 2.3；p = 0.020）和状态6（~FP）（t = 3.0；p = 0.002）的部分占用增加；状态6（~FP）的平均同步性降低（t = −2.2；p = 0.027）。参见补充图S6了解与GA的类似分析。

      Bayley-III的认知（t = −4.0；p < 0.001）和运动（t = −3.4；p < 0.001）组成部分的发育结果与状态5（~SM）的平均同步性呈负相关，更高的Q-CHAT评分与状态1的部分占用减少相关（t = −2.6；p = 0.008），摘要见补充图S7。使用M-CRIB图谱进行分区的详细结果描述可在补充材料中找到。

讨论

      我们使用全局和模块化fMRI信号分析工具研究了大量足月和早产新生儿动态功能连接的特征。本研究描述了新生儿大脑状态的基本特征及其在早期人类发展中的动态。我们发现早产儿的大脑动态受到破坏，而早期产后生活中的大脑动态特征与18个月龄时的一系列早期儿童神经发育和行为结果相关。

      我们发现，在足月出生人群中，全局动态特征在早期产后发育（扫描时37-44周PMA（孕后年龄））中保持相对稳定，尽管随着扫描时产后天数的增加观察到较低的亚稳定性，这表明子宫外生活经验降低了出生后大脑动态的灵活性，并促进了更稳定的连接模式。这与我们的观察一致，即在足月等效年龄扫描的早产儿，由于在扫描时有更多的产后生活经验，其亚稳定性低于足月出生的儿童。然而，早产儿在足月等效年龄时的平均同步性也较低，这表明与早产相关的大脑动态存在独特的改变模式，这种改变独立于子宫外生活暴露的程度（扫描时的PND（出生后天数））。较低的亚稳定性此前曾与创伤性脑损伤后成熟个体认知灵活性的损害相关。然而，这里观察到的产后生活持续时间与亚稳定性之间的负相关不太可能与认知灵活性有关，而更可能反映了由与子宫外生活经验相关的初级感觉刺激驱动的网络动态的精细化。亚稳定性似乎在早产儿到达足月等效年龄时进一步降低，这可能与理论一致，即围产期应激非典型地加速了大脑成熟，可能产生潜在的长期负面影响。

     我们的研究扩展了先前的工作，这些工作观察到，在儿童晚期，极早产儿在儿童晚期扫描时表现出次优的神经同步性和改变的全局动态连接模式。我们的指标表明，早产与大脑动态的关联可能在生命早期就开始了。早产儿的这些差异可能源于结构和功能网络框架的改变，这些改变据报道伴随着早产。例如，先前的研究表明，早产与改变的大脑结构、全局功能架构以及新生儿期的结构网络变化相关，这些变化持续存在于学龄期和青年期。全局动态特征与后期行为相关联：新生儿大脑中较低的平均同步性与18个月时较高的Q-CHAT评分相关。尽管Q-CHAT的高分表明更多的自闭症特征，但在本研究中，Q-CHAT捕捉了正常分布中社交、感觉和重复行为的连续谱。因此，虽然全局指标可能有助于指示人类大脑发展基础动态步骤的轨迹，但它们与Q-CHAT的关联不应被过度解读，因为我们的研究不是关于ASD的研究，我们也没有在神经发育诊断开始正式化的年龄检查儿童。

      全局动态的总结指标可能本身就建立在更复杂的活动之上。因此，我们探索了早期产后时期模块化大脑状态的出现和行为。我们在足月等效年龄的新生儿大脑中描述了六种瞬时状态。在显示广泛一致性的三种状态（全局状态A-C）中，第一种包括了几乎所有分析的皮质区域，第二种显示所有感觉区域（听觉、感觉运动和视觉）的贡献更高，第三种状态显示视觉和额顶叶皮质的贡献更高。其他三种状态具有更受限制/区域性的范围，感觉运动、视觉和额顶叶区域有明显的贡献。因此，这些状态中的大多数包括了初级感觉网络，这些网络已知比高级网络更早成熟。这增加了对出生前后新生儿动态FC研究结果的信心。例如，Ma等人描述了37名足月新生儿的动态功能连接，包括默认模式、背侧注意、听觉、感觉运动和视觉网络的四种大脑状态。在这里，我们建立了一系列六种大脑状态，并描述了在324名足月新生儿的更大队列中与扫描年龄和产后天数的关联。我们观察到，在新生儿中，全脑同步状态A具有最高的平均同步性，以及最大的部分占用和驻留时间；因此表明新生儿在全局相位同步状态下花费大量时间，这类似于先前用fMRI和EEG观察到的全脑同步的主导模式。与先前的研究一起，我们的工作支持了大尺度活动在早期大脑发展中起关键作用的观点。我们的结果也与这样一个概念一致，即这种活动可能支持大尺度皮质网络的形成，并可能促进相关的长程连接，这些连接已知在出生后第一年期间随后成熟。

      我们观察到随着扫描时PMA（孕后年龄）的增加，感觉运动皮层内的占用和平均同步性呈正相关。这支持了现有的证据，即该系统在出生时相对成熟，无论是在功能还是结构上与其他系统相比都是如此。这可能是胎儿最后三个月期间显著的短程功能重组的产物，以支持对来自脚、手和口的感觉信息做出反应所需的功能特异性。我们还发现，扫描时PMA（孕后年龄）的增加与转换到包括默认模式网络前部的额顶叶同步状态的概率增加相关。这与其他证据一致，即尽管这个系统在出生时相对不成熟，但它在出生后经历了显著的变化，额顶叶区域越来越多地被招募到网络中。我们的工作表明，这个系统在产后期间随年龄的增长越来越多地被招募。扫描时PND（出生后天数）与从枕叶到全脑同步状态的转换概率增加也有显著关联。这一发现与神经发育的关键阶段一致。具体来说，枕叶皮层模式转换的变化可能有助于婴儿早期在子宫外环境中视觉运动能力和感觉整合的成熟。最后，我们观察到随着产后生活时间的增加，从感觉运动到额顶叶结构的转换增加，这可能反映了额顶叶系统功能成熟的出现，这与这些区域高水平的中间神经元迁移相吻合，相对于已经成熟的感觉运动系统。

     早产与更高的非典型神经发育可能性相关，包括更高的自闭症诊断率。我们小组之前的研究表明，早产儿的功能架构存在改变。在这里，我们扩展了这项工作，报告早产儿的动态功能连接也发生了改变，表现为枕叶和额叶状态的部分占用增加，从全局到枕叶状态的转换增加；以及全脑高同步状态的驻留减少。只有另一项研究调查了早产与非典型动态功能连接的关联。他们报告在感觉运动和听觉皮层之间连接更强的状态中，平均驻留时间显著缩短，而全局状态的平均驻留时间显著增加。然而，由于我们的研究在包括更多ROI方面分辨率更高，而且我们的样本量更大，直接与我们的发现进行比较具有挑战性。我们观察到新生儿中存在多个全局状态，枕叶和额顶叶区域有不同的贡献，早产与状态A的驻留时间呈负相关。总之，早产儿表现出动态功能连接向枕叶和额顶叶同步模式转移，并抑制全脑同步模式。已知早产对整个生命周期的认知都有影响。我们的结果提出了一种可能性，即出生后不久存在的大脑动态功能连接改变可能会产生功能性后果。

     我们的工作和其他研究一致认识到新生儿期是感觉运动皮层发育和随后向高阶网络连接过渡的关键时期。我们在这里扩展了这一观察，表明改变的大脑动态既对18个月龄时的一般发育结果，也对更具体的社交、感觉和重复行为有贡献。足月期间感觉运动状态的同步性较低与18个月时更好的认知和运动结果（Bayley-III）呈正相关。这种关联在使用AAL和M-CRIB图谱的分析中都很明显。然而，当高全脑同步状态A的部分占用较低，而出生前后感觉运动状态的部分占用增加时，18个月时出现了更多非典型的社交、感觉和重复特征，这在AAL图谱的Q-CHAT中得到了体现。因此，我们的工作表明，大脑动态与自闭症特征之间的联系不仅限于成年期的状态转换，还可能包括早期发展过程中建立的状态占用、整体同步性以及转换的改变。感觉运动皮层动态与后期社交、感觉和重复特征之间关联的一种可能解释是，新生儿期的大脑动态改变可能使个体倾向于对感觉刺激表现出不寻常的反应。感觉运动状态的较高部分占用与较高的Q-CHAT评分的正相关也可能代表在新生儿期过度依赖该特定网络——这可能影响高阶网络的发展。

     我们强调，我们没有对18个月后Q-CHAT评分较高的儿童进行后续跟踪，因此我们的工作并没有评估确诊ASD的预测因素，我们的研究也不是关于已确诊的自闭症。然而，那些最终会被诊断为自闭症的儿童和那些具有更广泛表型的儿童可能已经显示出该条件的新兴特征。这是开发Q-CHAT的基础。还有越来越多的跨模态证据表明，最终被诊断为自闭症的婴儿从6-9个月大时就在神经生物学和生理学上存在差异。因此，我们的工作将与ASD相关的新兴社会认知特征也与出生时的动态功能连接联系起来，特别是在感觉网络内。这种在捕捉ASD相关早期特征（尽管不一定具有诊断性）的工具上得分较高与感觉系统动态之间的相关性，与ASD诊断个体在整个生命周期中感觉过程的重要性一致。显然需要进行纵向研究，但我们的工作为感觉系统到自闭症特征在整个生命周期中的神经多样性轨迹提供了更多证据。感觉差异是首先表明ASD诊断的特征之一，并持续存在，仍然是诊断的核心。例如，我们之前报告过，ASD家族可能性增加的新生儿在感觉运动皮层具有更高的区域同质性，这与我们在该区域记录到的较高部分占用相符。对已确诊个体的研究报告了运动皮层的非典型激活，这可能影响视觉输入转化为运动理解的过程，可能对社交互动产生影响。这些感觉系统的功能性大脑差异被认为源于兴奋-抑制通路的改变，特别是GABA神经传递。证据包括感觉处理与感觉皮层GABA水平差异之间的密切关系，我们还报告了成人的直接实验证据，证明ASD中的视觉处理差异是GABA依赖的。

局限性：

      我们的研究有一些优点和局限性值得提及。我们研究了使用专门的新生儿多波段EPI流程获得的最先进的婴儿fMRI，该流程具有高时间分辨率（TR = 392 ms），但我们承认这在深灰质结构（包括丘脑、基底神经节和脑干）中信噪比相对较低。我们选择了LEiDA处理流程，因为它提供了大脑状态的时间分辨率指标，并已成功应用于研究成人大脑动态。先前大多数动态大脑功能连接研究采用滑动窗口方法，这需要在分析中选择任意参数，如窗口和步长大小。对这些参数几乎没有共识，因为使用小窗口可能会放大虚假变化，而大窗口可能会软化大脑动态中的更尖锐变化。因此，选择像LEiDA这样的时间分辨率方法是我们方法的一个优势，尽管其他技术如隐马尔可夫模型也可用。我们的分析以独立的方式处理大脑状态的出现，即没有记忆。未来的研究可能受益于开发一种考虑先前发生的状态如何影响大脑状态的指标。我们的结果也可能受到使用AAL图谱定义感兴趣区域的限制。虽然这个图谱已经适应了新生儿使用，但结构定义的图谱可能与大脑中的功能边界相关性较差，特别是在新生儿期。未来工作的一个可能解决方案是适应和使用多模态生成的表面图谱进行新生儿fMRI研究。然而，我们使用替代分区方案（M-CRIB图谱）复制了我们的流程，获得了与新生儿AAL图谱相似的结果。dHCP队列专注于描述典型发展，因此这项研究特点是足月与早产婴儿数量不平衡。纳入的早产婴儿主要是中度或晚期早产，且大多数"健康"，没有临床意义的偶发发现。虽然这可能更好地代表了一般早产人群（80%的早产儿是中度或晚期早产），但我们不能将我们的结果推广到非常或极度早产的婴儿，或那些有显著白质损伤的婴儿。在我们的分析中，除了使用多重剥夺指数评分作为协变量外，我们也没有考虑社会人口因素和社会剥夺与早期神经发育结果的关联。然而，多项研究表明，家庭心理社会和社会人口因素对儿童期大脑发育有显著影响；诸如母亲压力、抑郁、低教育程度、母亲移民身份、母亲年龄大于35岁、父亲年龄超过38岁和低家庭收入等因素都与较差的发展结果有关。因此，进一步的研究可能受益于评估这些更广泛的社会人口学标记与早期儿童大脑动态之间的联系。

结论：

     在这项研究中，我们评估了新生儿大脑的全局功能大脑动态和瞬时大脑状态。我们的方法使我们能够定义一组六种基本的瞬时大脑状态，这些状态由先前显示在大脑发育早期阶段已建立的结构组成。我们强调了大脑成熟对大脑动态的影响，以及与早产相关的非典型模式。出生时的大脑状态动态似乎具有功能相关性，因为它们与早期儿童的一系列神经发育结果相关。这鼓励进一步的工作来理解它们的预后价值和调节，以在适当的情况下指导支持和干预。