帕金森病的定量磁敏感成像神经影像学研究_qsm最容易转化的应用包括从顺磁铁中分离出二磁性钙以及量化组织中的铁沉积-CSDN博客

帕金森病(PD)是一种常见的神经退行性疾病，除了少数罕见的遗传原因外，其发病机制仍然l不清楚。近期科学研究关注铁生化和铁稳态失衡的参与，特别是在PD特异性受累的脑区。定量磁敏感成像(QSM)的出现使得通过MRI可以无创地定量测量活体脑内铁含量，这有助于理解铁相关的发病机制，并有潜力开发PD的铁基生物标志物。本文阐明了脑铁积累的生化基础，详细介绍了铁敏感MRI技术的进展，并讨论了QSM作为PD铁沉积生物标志物的作用。尽管取得了相当大的进展，但在QSM研究十年后，仍有几个挑战阻碍其临床应用。需要开展多中心研究，以开发用于监测PD疾病进展的稳健、可解释和疾病特异性的生物标志物。本文发表在NeuroImage杂志。

要点

简要介绍PD中脑铁积累的生化基础。
概述铁敏感MRI技术的进展。
总结和讨论QSM作为PD生物标志物的作用。
明确QSM在PD神经外科手术中的价值。
概述转化研究相关问题和未来展望。

关键词：定量磁敏感成像磁共振成像帕金森病铁

1. 铁在帕金森病中的作用

帕金森病(PD)是一种常见且进行性的神经退行性疾病，目前缺乏预防和改变疾病进程的治疗方法。根据现行理论，其病理生理学与一种称为alpha-突触核蛋白的突触蛋白异常聚集有关，这种蛋白是PD神经病理学标志路易体的主要成分(Shahmoradian et al., 2019)。有毒的alpha-突触核蛋白菌株通过外周和中枢神经系统扩散，导致PD患者出现进行性神经退行性变和功能损害(Poewe et al., 2017a)。与阿尔茨海默病不同，阿尔茨海默病有用于检测β-淀粉样蛋白和tau蛋白沉积的正电子发射断层扫描(PET)标记物，目前还没有临床可用的方法来成像PD中异常alpha-突触核蛋白的分布(Seibyl, 2022; Xiang et al., 2023)；相反，多巴胺转运体SPECT和[18F]-DOPA-PET被认为是通过分别定量脑多巴胺转运体密度和多巴胺合成能力来诊断PD的可靠工具(Depierreux et al., 2021)。同时，其他神经影像学标志物正在开发中，其中一个有前景的方法是基于PD中脑组织异常增加的铁含量。

虽然铁生化已被证明与多种神经退行性疾病有关，但对铁作用的特别关注与PD特异性受累的脑区有关。黑质(SN)，或"黑色物质"，其名称来源于多巴胺（一种神经递质）与铁之间的氧化反应，这两种物质在该核中都大量存在，导致形成一种不溶性黑色物质，称为神经黑素（图1）。在正常情况下，铁随年龄增长在这个结构中积累，但在PD中积累速率更高。

图1. 黑质中的铁和帕金森病

铁在多巴胺能神经元中是关键元素，作为能量产生相关蛋白的辅因子（如铁硫蛋白）并参与多巴胺合成（通过酪氨酸羟化酶）。铁与多巴胺反应形成神经黑素，这就是大脑中黑质（黑色物质）的特征。铁通过芬顿反应促进铁死亡过程，在这个过程中，alpha突触核蛋白调节膜脂质组成启动铁死亡，GPX4（一种谷胱甘肽依赖的酶）通过消耗谷胱甘肽来解毒氧化的磷脂，而系统xCT转运体摄取胱氨酸来维持谷胱甘肽水平。通过去铁胺等药物进行铁螯合可能降低导致铁死亡的铁含量，同时也降低神经元其他功能所需的铁。

铁的潜在致病性得到了一类罕见遗传性疾病的支持，这些疾病影响铁代谢通路，如无铜蓝蛋白血症或神经铁蛋白病，可能表现为帕金森综合征。虽然这揭示了铁可能导致神经退行性变的潜力，但这些疾病的临床表型、神经病理学发现以及铁积累模式与PD不同。铁的致病作用可能由其在氧化反应中的催化功能来解释，例如当生理可用的过氧化氢存在时，作为强氧化剂羟基自由基的催化剂。在过去十年中，铁被证明是一种称为铁死亡的程序性细胞死亡机制的核心，其中铁催化的细胞膜脂质过氧化导致细胞死亡。

可以设想铁死亡可能是PD中涉及的神经退行性变机制之一。事实上，PD蛋白alpha-突触核蛋白调节醚-磷脂膜组成，从而增加对铁死亡的易感性。对PD患者的基于血液的全基因组甲基化关联研究发现了显著的表观基因组关联，导致SLC7A11基因的下调——这是一种将半胱氨酸输入细胞的中心铁死亡蛋白，对抵抗铁死亡至关重要。另一个家族性PD基因DJ-1通过促进S-腺苷高半胱氨酸水解酶四聚体形成来抑制铁死亡，从而通过反硫化途径保持半胱氨酸供应。

因此，铁被作为PD的治疗靶点进行研究。铁螯合剂去铁胺在几个PD的遗传和药理学模型中显示出疗效。早期临床试验表明，去铁胺可降低黑质中由R2*评估的铁含量，并与有希望的临床效果相关。

去铁胺最近在一项包含372名新发PD患者的大型安慰剂对照多中心二期试验（FAIRPARK-II试验）中进行了评估。经过9个月的治疗，去铁胺治疗患者的MRI可检测到的脑铁含量较低，但与安慰剂治疗患者相比，他们的运动症状明显恶化（UPDRS评分恶化15.6分，而安慰剂组为6.3分）。奇怪的是，脑体积出现了相反的反应，在去铁胺治疗患者中脑体积增大，而在安慰剂患者中萎缩在试验期间持续存在。考虑到早期研究报告去铁胺治疗没有恶化或改善运动功能，这项更大规模试验的结果特别出人意料。

FAIRPARK-II试验与早期试验的一个关键区别是，FAIRPARK-II中的患者不允许服用基于多巴胺的症状治疗，如L-多巴。多巴胺的产生本身高度依赖于铁的可用性，因为多巴胺合成的限速酶酪氨酸羟化酶是一种铁依赖性酶。因此可以设想，去铁胺治疗降低了刺激多巴胺合成的铁量，从而导致更差的运动结果。事实上，在FAIRPARK-II试验中，与安慰剂相比，去铁胺治疗患者的血清泌乳素水平升高（泌乳素受下丘脑产生的多巴胺负调节）。因此，去铁胺可能导致未接受多巴胺治疗患者的症状恶化，但也可能同时减缓神经退行性变并保护脑组织。虽然这种对试验的解释是推测性的，但数据确实支持进一步进行去铁胺治疗与多巴胺治疗联合使用的临床试验，这可能掩盖去铁胺造成的任何假定的症状损害。

FAIRPARK-II试验最初被定位为测试PD铁假说的实验，但现在反而增加了新的复杂性。PD中黑质铁升高的原因很可能是为了通过作为酪氨酸羟化酶的辅因子来召集更多的多巴胺产生。如果是这种情况，在PD中观察到的铁升高可能被解释为疾病进展的生物标志物，独立于任何致病作用。但一旦升高，铁可能会无意中助长促氧化反应，甚至通过铁死亡导致细胞死亡。然而，还需要进一步的工作来阐明铁是因果参与还是仅仅代表一个附带现象。

调查铁变化的一种有效方式是特定的定量MRI成像技术。正如将要讨论的，MRI成像为研究PD中的铁神经化学提供了一个窗口，可用于确定其致病作用，并判断这种化学特征是否可以作为临床相关的生物标志物。

2. 评估大脑磁敏感性的MRI技术

2.1. 铁敏感技术

MRI提供了通过定性和定量方法无创地绘制人脑中铁分布的机会，从而使临床实践中能够评估铁调节失调。我们在此通过回顾这些技术在PD研究中的潜力和局限性、其敏感性以及组织学相关性来介绍这些技术。图2展示了磁敏感对比的概述。

图2. 常规MRI对比（T1加权，FLAIR）以及磁敏感对比R2弛豫率映射、SWI和QSM，这些都是在5分钟采集时间内从多回波梯度回波序列中获得的。覆盖基底神经节（上排）和黑质及红核（下排）的磁敏感MRI来自一项临床PD研究，在3T系统上以1 × 1 × 2 mm³分辨率进行5分钟采集。R2图像窗口设置为0至50 s⁻¹，SWI任意，QSM为-0.2至0.2 ppm。

2.1.1. 基于弛豫的成像

纵向和横向磁化弛豫过程在含铁化合物存在时会缩短，这取决于它们的浓度、聚集状态和化学成分。铁蛋白和含铁血黄素对MR对比度的影响是通过外球层机制介导的，这种机制引起在其附近扩散的质子磁自旋的微观退相，主要导致T2弛豫时间减少，对T1的影响较小。使用自旋回波序列获得的T2加权图像中含铁结构的低信号与通过珀尔斯染色确定的铁浓度相关。此外，组织学研究显示，R2值与深部灰质核中测量的铁浓度（或从之前研究预测的铁浓度）相关。然而，常规通过多回波自旋回波拟合进行的R2映射并不简单，存在采集时间长、B1不均匀性和高功率沉积的问题。已经提出了新的方法来克服这些问题，如DESPOT2、磁共振指纹(MRF)、双回波和三回波稳态(DESS和TESS)方法、相位循环平衡稳态自由进动成像和基于相位的梯度回波成像映射。尽管如此，这些方法（除DESPOT2外）需要专用的自定义脉冲序列，降低了其在临床环境中的可行性。

含铁化合物是顺磁性的（即具有正磁敏感性），会引起场畸变，导致T2加权信号衰减加快。这种效应可以使用梯度回波序列检测，该序列对体素内磁场变化敏感，与T2加权图像相比，提供了对铁组织含量更高敏感性和特异性的对比度，是铁成像的首选方法。R2映射依赖于多回波梯度回波图像的采集，可以使用常规脉冲序列执行，通常速度快且在临床兼容的采集时间内可行。然而，R2映射和T2加权对比取决于组织几何形状（即形状和方向），并且由于偶极场而受到绽放伪影的影响，因此不能直接反映局部铁浓度。组织学研究报告了R2与灰质中铁浓度的强相关性，并且与R2相比具有更高的敏感性，可检测灰质和白质中铁浓度的变化。然而，R2拟合中的单指数衰减假设可能不成立，特别是在白质纤维束中。随着磁场强度的增加，R2和R2*效应都会增强，使其敏感性依赖于场强。

2.1.2. 基于相位的成像

除了T2*弛豫时间缩短外，顺磁性化合物引起的磁场不均匀性还会导致复值MRI信号相位的累积。这种相位偏移与场畸变成线性比例，而场畸变又被描述为偶极场核与磁敏感性空间分布的卷积。信号相位，由信号实部与虚部比值的反正切给出，需要进行解缠绕以消除由反正切函数周期性导致的混叠伪影。然后，在通过掩膜操作识别脑区后，对相位进行滤波以去除位于该感兴趣区域外的源的贡献，即所谓的背景场。

磁敏感加权成像(SWI)通过相乘结合滤波后的相位信息和T2加权幅值图像来增强具有不同磁敏感性组织之间的对比度，并与死后铁分布测量显示良好的对应关系。此外，通过将组织相位图像除以回波时间、旋磁比和静态磁场强度，可以获得畸变场的定量图。尽管是定量的，但这种图仍然受到T2加权图像的一些缺陷的影响，如绽放伪影。

2.1.3. 定量磁敏感成像(QSM)

前述问题可以通过QSM解决，该技术通过解卷积偶极核场并解决病态的场-磁敏感性反问题，允许绘制测量场图下的局部磁敏感性源。QSM重建的金标准，称为通过多方向采样计算磁敏感性(COSMOS)，需要对受试者头部在不同方向旋转进行多次采集。然而，这种程序需要较长的扫描时间且会让患者不适，在临床环境中不可行。因此，已提出了多种单方向方法，依赖于k空间中的反向滤波、图像空间重建或深度学习方法，在定量准确性、结构保真度和伪影水平方面有不同的权衡。由于QSM不需要专用硬件或自定义脉冲序列，并且有开源的软件重建框架，它相对容易执行，并且在临床研究采集方案中日益普及。使用QSM测量的磁敏感性与珀尔斯铁染色高度相关，并与通过电感耦合等离子体质谱或X射线荧光成像测量的铁浓度相关。QSM在检测患者改变方面显示出比R2和R2*更高的特异性和敏感性。

然而，通过QSM进行铁估计的准确性受几个因素影响。首先应该注意到QSM图有一个未知的全局偏移，阻止了磁敏感性的绝对定量。因此，磁敏感性应相对于参考区域的值报告，即使通常这只是一个小的调整。此外，即使去除了由偶极场引起的组织几何依赖性，在具有高度组织化微结构的各向异性组织中，如白质纤维束，测量的磁敏感性仍依赖于组织方向，可以用二阶张量描述，其估计需要至少六次不同方向的患者头部采集。由于这在临床环境中不可行，这个问题可能限制了白质QSM测量的准确性，有必要考虑纤维方向。此外，白质中的QSM还测量了髓鞘的抗磁性贡献（即具有负磁敏感性），这与铁的顺磁效应相抵消，破坏了铁含量和磁敏感性之间的线性关系。最近提出的磁敏感源分离算法可能解决这个问题。另一个影响QSM准确性的因素涉及线性相位演化的假设，这在存在亚体素分隔和微结构时是有缺陷的。

这导致测量的磁敏感性依赖于回波时间和场强。还报告了对其他采集参数如体素大小和空间覆盖的依赖性，导致磁敏感性被低估和对比度降低。然而，高分辨率序列与全脑覆盖的采集可能需要较长的扫描时间，因此增加了患者运动的可能性和生理波动的影响，这会引入虚假的相位偏移并降低有效空间分辨率。已经提出了几种方法来减轻这些伪影并恢复图像质量，从前瞻性运动校正方法到具有短扫描时间或增加运动鲁棒性的新型采集序列，这些将在下一节中描述。最后，重建管道会影响产生的磁敏感图。特别是，脑部掩膜和背景场去除可能显著影响铁定量的准确性，尤其是在大脑外表面的皮质区域。最流行的算法，即称为V-SHARP的相位数据复杂谐波伪影减少(SHARP)的变体和投影到偶极场(PDF)方法，显示出互补的特征：虽然V-SHARP对脑掩膜不完善更稳健，但它导致掩膜边界的准确性降低；另一方面，PDF（投影到偶极场）需要准确的掩膜，这在研究皮质和表面静脉时可能有用。然而，所有这些算法的详细分析超出了本文的范围，感兴趣的读者可以参考关于临床QSM研究的新共识文章。

尽管QSM依赖于所描述的采集参数和物理特性，但众多研究已经在协调方案中证明了其在皮质和皮质下灰质区域的可重复性和再现性，即使在不同场强的扫描仪之间也是如此。这使QSM成为纵向和多中心患者研究中识别生物标志物的可行技术。

2.2. 磁敏感成像的新型脉冲序列

传统3D GRE序列的长扫描时间及其对运动的敏感性限制了QSM在临床实践中的应用，特别是在依从性较差的患者群体中，如儿童、老年人和受神经退行性疾病（如痴呆和帕金森病）影响的患者。已经提出了几种快速或对运动稳健的脉冲序列来解决这个问题。

传统GRE序列的主要替代方案是回波平面成像(EPI)采集，它已被用于进行T2*加权成像和SWI。研究证明，基于2D EPI的QSM能够实现快速全脑采集，减少运动敏感性，并提供与标准GRE获得的类似的磁敏感值，同时还显示与深部灰质核估计铁浓度的高相关性。由于这种序列的广泛可用性，它可以轻松添加到任何临床或研究方案中，以在几秒钟内获得磁敏感图。此外，在功能性MRI研究中，通过计算功能性QSM(fQSM)时间序列并平均以提高信噪比，可以在不需要额外扫描时间的情况下获得。2D EPI QSM的重建管道需要2D和3D相位处理的组合来消除切片间的相位不一致性。特别是，在2D相位解缠绕之后，2D背景相位去除算法将去除平面内背景相位分量，随后是3D背景相位去除步骤以去除穿过平面的背景相位。

多次采集EPI减少了几何畸变，与单次采集相比允许更高的有效空间分辨率，尽管以更长的扫描时间为代价。基于3D EPI的QSM的可行性已得到证明，以及其与传统GRE的可重复性和一致性。即使它通常需要更长的扫描时间，这种采集方案允许更薄的切片，并且相对于2D EPI具有增加的信噪比优势。然而，3D EPI目前并非所有厂商的MRI系统都有作为产品序列提供，限制了这种方法的推广。

已经提出了其他方法来减少传统GRE序列的扫描时间并减轻影响EPI采集的几何畸变，利用上/下翻转采集(BUDA)技术或非笛卡尔轨迹，同时还增加了对很短T2*组织的敏感性并实现了静音采集。

3. PD中的铁基生物标志物

对于PD患者，症状管理仍然是临床治疗的主要手段，而所有开发有效的改变疾病进程的治疗尝试都已失败。主要障碍之一是缺乏反映疾病严重程度和进展的可靠生物标志物，以及治疗的靶点参与和影响。为此，本文将讨论通过MRI可测量的铁相关生物标志物，用于PD的诊断和疾病严重程度的监测。图3概述了QSM在PD中的应用。

图3. QSM在PD研究中的发表分布

A. 每年发表的文章数量； B. 每项研究中PD患者样本量； C. QSM在个体诊断中的应用分布，包括铁定量、燕尾征评估和放射组学框架。

3.1. 燕尾征(STS)在PD识别中的评估

黑质中含多巴胺的神经元分布并不均匀。实际上，根据钙结合蛋白免疫染色模式，黑质显示出由五个黑质小体（聚集的含多巴胺神经元簇）和黑质基质组成的区室组织。在PD中，病变似乎遵循神经退行性变的定型时空进展，从黑质小体1(N1)开始，依次扩展到黑质小体2、4、3和5，然后影响基质，总体上呈尾-吻、外-内和腹-背的进展方向。因此，识别黑质小体1和评估该区域与神经元死亡相关的铁积累对于检测PD的初始神经退行性变化变得重要。

一项早期的7T研究揭示了一个卵圆形区域，相对于周围黑质具有相对高信号，形成所谓的燕尾征(STS)又称背侧/背外侧黑质高信号，在健康对照者的T2加权图像中沿黑质外侧部分的背内侧表面观察到，而在PD患者中表现为低信号。这一发现还表明该区域部分与黑质小体重叠，特别是N1。随后，7T死后MRI图像与组织学发现的相关性证实，这个T2加权高信号（即低铁）区域对应于N1。然而，应该注意到最近的一项研究表明，STS（燕尾征）和N1是部分重叠的两个独特结构。放射学STS作为PD潜在生物标志物的重要性得到了其缺失与通过多巴胺转运体PET和SPECT测量的多巴胺能退变高度一致性的支持。

初始研究表明，7T MRI能够描绘黑质的边界及其内部组织，并允许以高准确度区分PD患者和对照受试者。随后，在3T上也评估了STS检测的可行性，使这一潜在生物标志物能够转化到临床场强。这项工作进行了首个前瞻性（10例PD，9例对照）和回顾性（9例PD，81例非PD）样本的病例对照研究，在个体诊断PD患者方面达到了高表现（总准确率94%）。在随后的几年中，两项病例对照研究证明，当将单侧STS（燕尾征）缺失设定为诊断标准时，在识别PD与正常对照方面分别显示出91.3%和88.9%的敏感性，以及90.5%和100%的特异性。

两项荟萃分析进一步证明了这一征象在识别PD与正常对照方面的稳健性，在包含来自10项研究的364例PD和231例健康对照时，总体敏感性和特异性分别为97.7%和94.6%，在包含来自19项研究的1508名参与者（903例PD和605例健康对照）时，总体敏感性和特异性分别为0.94和0.90。更具前瞻性的是，为进一步构建PD的早期生物标志物，另一项工作证明，至少三分之二的特发性快速眼动睡眠行为障碍(iRBD)，这被认为是PD前驱期和其他突触核蛋白病的症状，显示缺乏STS，接近临床PD中观察到的比率，表明STS是PD的潜在症状前生物标志物。

STS的缺失也在非典型帕金森综合征中进行了研究，如进行性核上性麻痹(PSP)和多系统萎缩(MSA)。值得注意的是，所有证据表明这一影像学征象在MSA（总共34/40）和PSP（总共36/36）中也会缺失。因此，STS的视觉评估可以作为具有黑质纹状体多巴胺能退变疾病的影像学标志物，包括神经退行性帕金森综合征，类似于多巴胺转运体SPECT检查。图4显示了典型受试者（一名健康对照、两名RBD患者和一名PD患者）的高分辨率T2*加权图像中的STS表现。

图4. 使用7T扫描仪上的高分辨率(0.5 × 0.5 × 1.2 mm³)多回波GRE序列获得的N1的T2*加权图像

A面板显示了健康对照中的STS，N1在黑质两个低信号层之间表现为高信号卵圆形。STS在一定比例的RBD患者中可见，如B面板所示，而在其他患者（C面板）和大多数PD患者（D面板）中，至少在中脑的一侧缺失。

鉴于N1的小尺寸，需要精心设计的高分辨率成像方案来提高STS成像的诊断性能。当使用QSM的2.0 mm切片厚度时，在健康对照中报告了可观察和可能可观察到STS的低发生率(13/35)；因此，减少切片厚度可能导致更高的敏感性。事实上，同一研究组观察到44/57例PD和12/14例非典型帕金森综合征（MSA和PSP）患者显示单侧或双侧STS丢失，而78/80例健康对照和9/9例特发性震颤显示双侧STS。

综上所述，所有已发表的数据支持STS（燕尾征）的丢失强烈提示黑质退变，这可能是帕金森综合征（包括PD、MSA和PSP）的危险因素。然而，应该提到一些潜在问题： (1) 除了主观评估外，N1可以呈现多种几何形态，并可能被血管的存在所混淆； (2) STS的可视化高度依赖于图像质量，这表明需要定义最佳标准扫描方案和图像后处理流程；QSM可能改善N1的清晰描绘，但目前文献有限； (3) 由于其几何特性，STS仅作为定性生物标志物，不允许纵向疾病监测和疾病改变治疗的动态评估。在这个框架下，使用R2*映射或QSM对STS中铁负荷的定量评估可能满足这些需求。

3.2. 在识别PD和监测疾病严重程度中对脑铁的定量评估

如第2.2节所述，MRI通过R2和R2*映射以及QSM允许在活体中无创地定量测定脑铁含量。特别是，QSM提供了高组织对比度、铁分布的局部信息和稳健的定量，目前是PD铁定量的首选方法。

通过QSM测量的黑质铁超负荷是研究最多和使用最广泛的PD MRI生物标志物。重要的是，黑质不是一个均质结构，它分为两个解剖上重叠但组织学上不同的亚区，即富含多巴胺能神经元的黑质致密部(SNc)和位于更腹侧主要由产生抑制性神经递质γ-氨基丁酸的神经元组成的黑质网状部(SNr)。Lotfipour等人首次在一个小样本（9名对照和11名PD）中使用7.0T QSM进行试点测试，专门反映黑质中与铁相关的神经退行性变，并提示在两组中黑质内磁敏感性增加的吻尾梯度，在PD中显示增加的趋势。Guan等人最近在一个更大的样本（38名对照和90名PD患者）中使用QSM模板验证了这种黑质内的空间铁梯度，并观察到PD中下部（尾部）黑质的特异性铁沉积。

随后，在PD诊断时一致证实了黑质中显著的铁沉积，其中QSM与R2*映射相比显示出更高的敏感性。临床研究通过使用QSM进一步阐明了不对称性黑质铁沉积与运动侧向性之间的关系、齿状核铁沉积与帕金森震颤之间的关系、空间铁分布与早发病之间的关系，以及认知功能障碍与大脑/皮质下铁负荷之间的关系。最近，一些研究在一组'前驱期PD'患者中观察到黑质中显著的铁沉积，这在临床PD患者中进一步增加，表明黑质中的铁沉积可能是PD的早期生物标志物。

然而，其他研究报告在黑质、其功能亚区或N1中，前驱期PD患者与对照受试者之间没有显著的磁敏感性差异，尽管发现QSM值与特发性RBD持续时间之间存在相关性。目前文献中发现的结果差异可能与不同的方法学方法和感兴趣区分割（例如，高铁区域的识别）、使用不同的QSM参考区域以及入组的特发性RBD组中黑质纹状体退变程度不同有关。需要进一步进行大人群研究来评估黑质铁沉积在PD前驱期阶段的作用。"

纵向来看，Du等人在约18个月的时间间隔内观察到PD患者SNc（黑质致密部）中铁沉积逐渐增加，而在晚期PD的SNr（黑质网状部）中铁含量下降。由于SNc和SNr之间的边界仍然主观且不清晰，Bergsland等人测量了整体黑质（对应Du等人研究中的SNr）的铁含量，发现PD黑质在36个月后出现显著铁沉积。与Du等人一致，Guan等人研究发现在约17个月的随访后PD黑质（Du等人研究中的SNr）中铁含量逐渐下降。同样，Thomas等人在三年内未发现磁敏感性的显著区域性增加。迄今为止，旨在描绘PD进展过程中动态铁改变的纵向研究很少且样本量小（分别为72、18、38和59名PD患者）。综上所述，这些发现可能表明黑质中异常铁代谢的时间演变并非简单且并非总是单向的，可能涉及暂时下降（约17-18个月）随后进一步沉积（>36个月）的病理过程，尽管Thomas等人的研究并未完全支持这一点。因此，需要更多的临床数据来阐明这一动态过程。"

关于个体诊断，许多临床测试试图寻找具有良好诊断性能的铁相关生物标志物。几项研究进行了ROC分析，报告通过黑质QSM值区分PD患者和健康对照的AUC为0.70-0.91。随后，应用了具有高阶特征（如放射组学）的数据驱动方法来进一步挖掘QSM数据，并一致报告在诊断PD方面表现改善。最近，Guan等人提出了一种多模态方法（'QSM+X'，即QSM与其他MRI模态的组合）来构建PD诊断模型，使用了350名受试者的最大数据集，其中包含独立的外部验证。在这项研究中，从QSM、R2*和T1加权成像中提取的1408个放射组学框架特征被用于特征选择和模型构建。结果显示，黑质磁敏感性在诊断PD中发挥最重要作用，基于36个信息特征构建的模型在内部测试和外部验证中达到了81.1%和78.5%的诊断准确率。因此，为了推动QSM或'QSM+X'的临床转化，期待先进的大数据技术、更大的样本量和独立验证或多中心协作。

一个能够监测疾病进展和严重程度的稳定可靠的生物标志物可能是更好的患者管理的关键。铁沉积是在诊断时发生还是随疾病演变而变化仍是一个开放性问题。由于疾病异质性（如病程、疾病阶段、疾病亚型等）和样本量的不同，脑铁与疾病严重程度之间的关系尚未很好地建立。在现有的QSM研究中，通过包括多达66名PD患者的研究揭示了黑质铁含量与运动障碍之间的正线性相关，而其他研究（包括多达90名PD患者）未发现这种相关，但与生活质量有关。有趣的是，最近的研究还表明脑深部刺激(DBS)后的运动改善与黑质的纹理参数相关。

越来越多的证据表明，黑质纹状体多巴胺缺乏不仅与运动症状有关，而且与PD的非运动症状也有关，这可能也适用于黑质铁含量。因此，未来研究建议一些新概念： (1) 仅包括运动数据的研究可能导致有偏见的结论；现在可能是提出包含多变量数据（如运动、情绪、认知、睡眠）并促进构建疾病监测影像生物标志物的适当时机； (2) PD的临床异质性在全球达成共识，这意味着相关生物标志物可能依赖于阶段或状态；为解决这个现实世界问题，需要招募大数据（>数百名受试者）以尽可能包含异质性患者群体，分层分析将不得不包括一些迄今尚未考虑的相关因素。

QSM一致确认了黑质铁在PD发病机制中的关键作用，并产生了一个临床生物标志物。然而，在黑质以外的区域也报告了铁改变。红核是继黑质之后在PD患者中经常报告的另一个区域，在疑似前驱期PD患者队列中观察到铁含量增加的趋势，并在临床诊断的PD中进一步增加。几项研究提示在豆状核和苍白球存在铁沉积。然而，相反的结果可以用这些研究中纳入患者的高度临床异质性和疾病的不同进展来解释。显示齿状核铁积累增加，并可能与如上所述的帕金森震颤有关。然而，尾状核中的铁含量变化极其多样，可能增加或减少，但更多发现无差异。值得注意的是，皮质铁的研究为展示PD的进行性功能障碍提供了新方法。这种方法补充了传统的高分辨率T1加权成像、扩散成像和功能性MRI对脑结构和功能的测量，并揭示了PD中异常的皮质铁调节模式。不过，皮质区域的磁敏感性测量容易受到静脉、病变和气-组织界面附近区域的干扰。尽管如此，在研究具有临床异质性的大规模PD人群时，需要纳入特定的皮质下和皮质区域来描述PD演变过程中的病理特征。

3.3. 与PD脑铁相关的生化和遗传因素

另一个有趣的话题是寻找与PD区域性铁改变具有显著关系的生化因素，尽管目前相关研究比较零星。在皮质铁与Allen人脑图谱转录组数据的关联分析中，Thomas等人首次提出，PD中磁敏感性的区域性增加（很可能是由于额叶、扣带回和岛叶皮质中的脑铁积累）与特定的基因表达谱相关。此外，血清IL-1β增加、血清血红素氧合酶-1增加、血清铜蓝蛋白减少、血浆血清素减少和金属磷酸酯酶1和二酰基甘油脂酶Alpha基因的单核苷酸多态性与PD中区域性铁含量增加相关，这可能依赖于区域和病程。这些研究都不能推断因果关系，但为QSM在揭示PD潜在生化基础方面的应用提供了有希望的见解。最新的临床证据仍远未达到可靠和稳健的结果；因此，需要未来设计良好的前瞻性研究来改善这一特定领域的科学和临床理解，使铁相关生物标志物可解释。

4. QSM指导的PD手术

对于治疗难治性的PD患者，手术代表着改善生活质量的替代方案。迄今为止，脑深部刺激(DBS)和高强度聚焦超声(HIFU)是最常选择的具有最小脑损伤的手术。在适当的纳入标准下，当实现精确的电极放置和组织消融的手术定位时，患者可以从这些手术中受益。然而，由于所有目标核团（如丘脑下核(STN)、苍白球内部(GPi)、丘脑亚区）都相当小，由于生理解剖变异性以及医师的主观性和经验，DBS和HIFU定位的不准确和次优位置会导致不可接受的不良反应。因此，需要先进MRI技术的直接图像引导可视化来进行准确定位。"

传统上，T2加权和反转恢复成像等直接定位方法在临床上一直是可视化STN最常用的方法，而最近QSM在功能性神经外科靶点中的价值得到越来越多的认可，因为它允许在使用GRE序列可视化STN(丘脑下核)时量化和校正几何畸变，并提供与患者位置和目标方向无关的组织磁敏感性和磁性质的更清晰图像。由于深部脑核团含有与其多巴胺和谷氨酸代谢相关的高浓度铁，人们对利用QSM进行DBS手术中的STN定位越来越感兴趣，其中STN(丘脑下核)相对于周围解剖结构表现为不均质的高信号结构。Dimov等人提出，QSM不仅能准确描绘STN边界，还能提供关于STN功能亚区的功能信息，观察到的铁与连接性相关模式可能有助于规划DBS手术，以避免与DBS相关的不良副作用。

与STN一样，基于磁敏感性的序列允许直接可视化苍白球。已经证明QSM能够在PD患者中以优越的描绘能力区分GPi(苍白球内部)和苍白球外部(GPe)。此外，混合图像（图5，通过线性组合T1w和QSM图像创建）为GPi描绘提供了最佳的对比噪声比，并显著改善了术后DBS导联位置的可视化。此外，丘脑包含已知具有不同铁沉积和不同程度髓鞘化白质的不同亚区，QSM成为可视化它们的适当成像技术，并已应用于可视化中央正中核和前核。

图5. QSM在识别PD中DBS核心核团方面的优越对比度

A. 传统T1加权图像，优越的脑部解剖但GPi和STN的对比度较差；

B. QSM，可接受的脑部解剖，具有GPi和STN的优越对比度；

C. 混合QSM，优越的脑部解剖和GPi及STN的优越对比度。这些模板可在公开获取（https://github.com/SMILE-Lab-ShanghaiTech/MuSus-100_Atlas）；详细信息参见文献（He等，2023）。

总之，提供富铁核团和髓鞘化纤维之间最大组织对比度的QSM或混合QSM成像，将提高功能性神经外科手术定位的精确性。为准备其临床转化，期待进行多个具有全变量患者追踪的QSM指导临床实践，以进一步评估临床效能并探索标准化方案。"

5. 转化相关问题和未来展望

迄今为止，PD基于临床诊断，但神经影像学可以在特定情况下帮助鉴别诊断，如非典型表型，或识别早期疾病患者。基于磁敏感性的N1成像被证明可能作为诊断标志物有用，然而在临床上很少使用。部分原因是多巴胺转运体SPECT在这一适应症中已经建立良好，并具有优秀的敏感性和特异性。有趣的是，最近的研究显示多巴胺转运体SPECT和N1 MR成像具有相似的敏感性和特异性，两种方法分别达到0.97和0.94。MRI相对于SPECT具有价格更低、无电离辐射和能够排除其他帕金森综合征原因的优势。然而，需要更多研究来优化技术，使其能被MRI扫描仪厂商采用。

PD疾病活动在运动症状出现前数年或数十年就已开始，为了在不可逆损害发生前尽早开展潜在疾病改变治疗的试验，已经做出了巨大努力来在运动前期诊断PD。多巴胺转运体SPECT是特发性RBD患者和单基因PD遗传变异携带者运动前期黑质损害和即将发生表型转化的可靠标志物。在PD高风险人群中，MRI标志物将具有优势，因为与SPECT相比，理论上可以无限次重复MRI扫描。然而，这一人群的纵向MRI数据有限。研究显示SWI MRI上背侧黑质高信号的丢失与特发性RBD中异常的多巴胺转运体SPECT相关，并且特发性RBD在通过QSM测量的黑质中具有更高的铁含量。在PD和特发性RBD患者的纵向研究中，SPECT纹状体多巴胺转运体丢失先于QSM可测量的铁积累数年发生，而铁积累和多巴胺转运体丢失相关。有人推测铁积累仅是黑质神经退行性变的次要事件，或者QSM对疾病早期的小铁变化不敏感。在一项横断面研究中，特发性RBD的N1磁敏感性与对照组相比没有显著升高，但与病程相关，提示N1磁敏感性可能是前驱期PD的进展生物标志物。总的来说，这些结果表明多巴胺转运体SPECT是检测黑质神经退行性变最敏感的方法，而重复QSM可能是疾病进展的有前途的标志物。

在PD患者中，黑质铁含量、结构或自由水成像主要被认为是可能的MRI进展生物标志物。从神经病理学角度看，PD进展是由于异常alpha-突触核蛋白通过神经系统扩散造成的，其分期基于可检测到的alpha-突触核蛋白病理（即路易体）的范围。在PD进展过程中，异常alpha-突触核蛋白从脑干扩散到各个皮质区域。PD的理想影像标志物应描绘整个大脑中路易体的范围和数量。鉴于路易体富含铁，这引发人们假设QSM可能对alpha-突触核蛋白病理负荷敏感。全脑QSM研究发现，在平均病程6年的PD患者中，大范围皮质区域的磁敏感性增加，主要在额叶和顶枕叶。然而，目前尚不清楚皮质磁敏感性增加是否与路易体沉积相关。最近的一项研究未显示PD患者中脑的QSM与alpha-突触核蛋白负荷之间的关联。需要进行全脑QSM分析的纵向研究和PD皮质的MRI-组织病理相关性研究，以阐明PD中皮质磁敏感性增加的来源。

在此，为概述QSM发现的临床转化，我们起草并建议PD生物标志物构建的过程，其中定义了四个主要阶段（图6）：试点、稳健性、泛化和特征。通过这种方式，QSM生物标志物已经完成了"试点"阶段。进行了大量小样本研究，一致报告了STS和黑质铁含量在表征PD方面的潜在价值。目前我们处于"稳健性"阶段；在这一阶段，黑质铁含量在临床异质性中显示出最高的稳健性，而其他核团（如红核、苍白球、豆状核、齿状核和皮质）的铁含量可能与不同亚型（如运动亚型、发病年龄）相关。但纵向证据仍然非常有限。值得注意的是，虽然已经做出初步努力通过独立验证达到"泛化"阶段，我们距离"特征"阶段仍然很远。为了满足"特征"的要求，应在近期前瞻性设计人群水平的项目，最好是正式注册的临床试验。