有效载荷(Payload)是ADC中负责杀死癌细胞的药物成分。选择合适的Payload对ADC治疗效果至关重要。Payload种类多样,目前获批上市ADC的有效载荷均具有高毒性,主要包括MMAE/MMAF、卡奇霉素、DM1/DM4、SN38/Dxd等。
Maecker等人对267项进入临床研究的ADC药物的Payload进行统计分析,将其分为四类。
(1)微管抑制剂(152项,占比57%):通过干扰微管的正常聚合和稳定性,阻止肿瘤细胞的有丝分裂。临床研究和获批上市最多的Payload类型,包括两类:Auristatins(奥瑞他汀,95项)、Maytansines(美登素,45项)。同时有近40%的项目停止。
(2)DNA损伤剂(45项):直接与DNA结合,造成其损伤,进而抑制肿瘤细胞增殖,如倍癌霉素(PBD)和卡奇霉素,分别通过烷基化或自由基损伤DNA。在临床项目中停止状态比例较高,尤其是PBD接近70%,主要是其活性太强。
(3)拓扑异构酶抑制剂(18项):拓扑异构酶可调控和修复DNA超螺旋,其抑制剂阻断修复功能,导致DNA损伤,如SN-38、Exatecan衍生物DXD。获批上市的Enhertu和Trodelvy基于拓扑异构酶I抑制剂。拓扑异构酶抑制剂属于Payload的“当红炸子鸡”,药效突出、安全性高,项目进入临床研究后进展顺利。
(4)靶向小分子:小众类型,如Bcl-xL抑制剂,免疫激动剂如TLR、STING激动剂等也算在内,整体进展比较缓慢。
目前获批上市的ADC药物的有效载荷都具有高毒性。这些Payload的毒性比化疗药物要高1-2个数量级,有的毒性甚至达到了pM级别。
总之,Payload已经历三代更新。从第一代ADC使用的细胞毒性载荷如甲氨蝶呤(Methotrexate)、长春花碱(Vinblastine)和阿霉素(Doxorubicin),发展到以微管蛋白抑制剂(Maytansine)为主的第二代新型高效有效载荷,以及以DNA损伤剂为代表的第三代有效载荷。理想的Payload具有足够强的细胞毒性、较低的免疫原性、较高的稳定性、有旁观者效应等特性。
义翘神州Payload抗体精品
义翘神州成功开发一系列抗Payload抗体,适用于ADC临床前和临床阶段的DAR和PK分析。目前已开发抗MMAE、MMAF有效载荷的单克隆抗体,抗DM1、DM4、SN-38、Dxd等有效载荷的抗体正在研发中。
义翘神州抗Payload抗体产品优势
★高纯度:
95%(经SDS-PAGE、SEC-HPLC验证)
★高亲和力:
经ADC药物结合验证(ELISA)
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可特异性识别Payload,与裸抗无交叉结合
产品数据展示
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Payload抗体产品信息
参考文献
1.Zhijia, et al. Antibodyedrug conjugates: Recent advances in payloads. Acta Pharmaceutica Sinica B 2023. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.06.015
2.Heather Maecker, et al. Exploration of the antibody–drug conjugate clinical landscape. MABS, 2023. https://doi.org/10.1080/19420862.2023.2229101
3.Conilh et al. Payload diversification: a key step in the development of antibody-drug conjugates. Journal of Hematology & Oncology, 2023. https://doi.org/10.1186/s13045-022-01397-y
4.Takashi Nakada, et al. The Latest Research and Development into the Antibody-Drug Conjugate, [fam-] Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a), for HER2 Cancer Therapy. Chem Pharm Bull (Tokyo), 2019. doi: 10.1248/cpb.c18-00744.