IGFBP：病理性疾病和癌症生物标志物

北京义翘神州

已于 2024-12-31 08:44:37 修改

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文章标签：生物标志物 IGFBP家族 IGFBP

于 2024-12-10 09:13:34 首次发布

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前言

生物标志物具有提前预警的独特优势，并且与药物开发密切相关，可加快其开发速度。IGFBPs作为IGF的运输蛋白，调节IGF的生物利用率和功能。IGFBPs正在成为各种疾病的生物标志物，包括自身免疫性疾病、心衰和癌症。

01 生物标志物在药物研发中的应用

生物标志物（Biomarker）具有提前预警的独特优势，标记与机体生理或病理相关的指标，从分子、细胞水平进行检测，具有广泛应用，如疾病诊断、判断疾病分期或药物评价。生物标志物有助于对肿瘤、心血管疾病、糖尿病、神经性失调等慢性疾病与复杂疾病提出更有效的诊疗方案，为临床医生提供辅助诊断的依据。

生物标志物加快药物开发速度。通过特定肿瘤生物标志物的检测确定患者亚型，实现癌症个性化精准治疗。通过检测相关指标可以改善受试者的定向选取，优化临床试验方案设计，提高药物开发成功率。据统计，在2006-2015年间，使用生物标志物开发的药物成功概率是未使用者的三倍，比如Osimertinib从临床启动到获得美国FDA批准仅用2.5年。

02 IGFBP家族介绍

胰岛素样生长因子1（IGF-1）和IGF-2是胰岛素超家族的生长促进肽成员，与胰岛素共享一个复杂的异构体受体和相关信号分子系统，包括1型IGF受体（IGF1R）、胰岛素受体异构体及其各种混合体。IGF与胰岛素的区别在于它们在循环和细胞环境中与六种高亲和力的IGF结合蛋白（IGFBPs）相互作用。

IGFBPs属于分泌蛋白，是IGFs的运输蛋白，具有高亲和力，调节IGFs的生物利用率和功能。IGFBP家族由六个IGFBPs组成，即IGFBP1至IGFBP6。循环的IGFBPs运输IGF-I和IGF-II，增加其稳定性并调节其组织分布。还有一类IGFBP相关蛋白，即IGFBP7- IGFBP10。

IGFBPs功能可分为IGFs依赖型和IGFs非依赖型。IGFs依赖型为IGF与IGF1R结合，激活细胞内IGF信号通路，促进细胞增殖和分化，并抑制细胞凋亡。IGFs非依赖型是IGFBPs与IGFs以外的配体相互作用，发挥转录调节、诱导细胞凋亡和DNA损伤修复等作用。

IGFBP	功能	主要表达组织
IGFBP1	主要是抑制DNA合成、细胞生长和分化。与某些癌细胞结合时可增强IGF1的作用。	肝脏、胎盘、子宫内膜
IGFBP2	对IGF活性有弱的增效和抑制作用。	肝脏、胰腺、神经系统
IGFBP3	转运循环中90%的IGF。可能封存IGF，导致细胞凋亡。也可能直接与细胞表面受体结合，导致基因表达的改变和对IGF细胞受体亲和力的改变。功能因环境（即IGF水平或可用的细胞受体和目标）而改变。	胎盘、在血液中被大量发现
IGFBP4	主要抑制IGF和许多癌症的生长；存在PAPP-A的供体	广泛表达于全身，尤其是卵巢和肝脏
IGFBP5	具有抑制、刺激和独立作用，尤其是在肌肉骨骼系统中。	睾丸、卵巢、小梁网、骨骼、肺、子宫、胎盘
IGFBP6	主要抑制IGF-2和癌症生长	在性腺、生殖组织中表达高

03 IGFBPs作为自身免疫性疾病的生物标志物

IGFBP3作为I型糖尿病（T1DM）的生物标志物已被广泛研究。在T1DM患者中，不同人群血清的IGFBP3水平明显下降。IGFBP3与HbA1c、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平相关，与血压成反比，因此也可作为T1DM严重性标志物。此外，患有自体免疫性甲状腺炎和乳糜泻的病人血清中IGFBP3的浓度明显较低。更有趣的是，糖尿病患者眼泪中的IGFBP3水平明显增加，表明对糖尿病眼部并发症的发病机制有潜在贡献。在新发糖尿病儿童中，血清IGFBP1可作为T1DM和T2DM的鉴别诊断标志。较高的IGFBP4片段水平被报道与T1DM患者的心血管死亡率有关，这使其成为潜在的预后生物标志物。IGFBP6的减少与T1DM和T2DM的糖尿病视网膜病变有关。

IGFBP在多发性硬化症（MS）、类风湿性关节炎（RA）及其他系统性自身免疫疾病中也有广泛研究，如IGFBP3水平与MS疾病严重程度、复发-缓解的疾病和治疗策略相关。在RA患者的滑液中，与正常人或骨关节炎患者相比，IGFBP2、IGFBP3和IGFBP4的水平明显升高。在系统性红斑狼疮中，IGFBP2、IGFBP4和IGFBP6被基于阵列的蛋白质组学筛选发现为狼疮的诊断生物标志物。

04 IGFBPs作为癌症生物标志物

IGFBP-3的减少和IGF-I的升高同时发生，可能会使肿瘤生长增加。这两个潜在的生物标志物和癌症之间的机制尚未证实，但已有多项研究用于肺癌的筛查。肺癌早期检测率较低，LDCT筛查有较高的假阳性。为了更明确的界定肺癌，迫切需要开发相关的生物标志物，IGFBPs已成为这类研究的前沿热点。

IGFBP家族成员已被证明参与肿瘤的发展和进程，并可能成为各种恶性肿瘤中有用的预后生物标志物，如鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌等。汕头大学医学院的研究团队设计一项多中心研究，认为IGFBP1是一种对上消化道癌症具有高诊断准确性的血清生物标志物。某些研究发现IGFBP标记物与癌症筛查结合使用时，是有用的但并不是决定性的。还有研究表明，IGFBP生物标志物可能对预后和随后的全身治疗有益。

研究发现IGFBP7与动脉粥样硬化、心房颤动、糖尿病、癌症和慢性肾脏病等多种疾病相关。IGFBP7可抑制胰岛素与受体的结合，调节细胞生长、增殖和分化。IGFBP7可能是细胞周期停滞的标志物。在心力衰竭的动物模型中进行蛋白质组学分析，认为IGFBP7是评估心力衰竭预后的潜在生物标志物。

总之，IGFBPs正在成为各种疾病的生物标志物，包括自身免疫性疾病、心衰和癌症。但是IGF-IGFBP复合物调节复杂的、多层次的细胞信号级联，诱导细胞适应，促进正常人类生理和许多类型癌症的生存、增殖和侵袭。因此开发相关生物标记物也不能一蹴而就，需要大量长期的研究。

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Human IGFBP3 Protein,Cat: 10430-H07H

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Human IGFBP5 Protein,Cat: 10206-H08B

Inhibit the biological activity of IGFI or IGFII on MCF7 human breast cancer cells.

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货号	细胞因子	标签	纯度及活性
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90085-C08H	IGFBP1	His	>98%，Active
51124-M08H	IGFBP2	His	>70%，Active
90084-C07H	IGFBP3	His	>95%，Active
50250-M08H	IGFBP4	His	>95%，Active
70042-D02H	IGFBP5	hFc	>95%
13026-H08H	IGFBP6	His	>96%，Active
81473-R08H	IGFBP6	His	>95%，Active
13100-H02H	IGFBP7	hFc	>85%，Active
13100-H08H	IGFBP7	His	>92%
50437-MNAY	IGF1	无	>95%，Active
13032-HNAY	IGF2	无	>95%，Active
10164-H08H	IGF1R	His	>90%，Active