物理药剂学知识点总结

大学物理化学知识点归纳

粉体学

一、名解

1、粉体学：研究粉体所表现的基本性质及应用。

2、粉体特点：流动性与液体相似，压缩性与气体相似，抗压性（抗形变）与固体相似。

3、粒径测定方法：光学显微镜（0.5-um）电子显微镜（0.01-）筛分法（45-）沉降法（0.5-100）库尔特计数法（1-600）

4、比表面积（粒子粗细）的测定：比气体透过法（1-100）氮气吸附法（0.03-1）

5、流动性（flowability）评价：休止角（越小越好）、流出速度（加入助流玻璃球越少越好）、压缩度（反映凝聚性和松软状态，变大时流动性下降）

6、增加流动性措施：增大粒子大小；减小表面粗糙度；含湿量适当（适当干燥）；加入助流剂

7、吸湿性（moisture absorption）固体表面吸附水分的现象，用吸湿平衡曲线表示。

8、临界相对湿度（CRH）水溶性药物固有特征参数：水溶性药物相对湿度较低时几乎不吸湿，相对湿度增大到一定值，吸湿量急剧增加，这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称CRH。（CRH下降，吸湿性上升）

测定CRH意义：CRH可作为药物吸湿性指标，一般愈大愈不吸湿；为生产贮存环境提供参考；为选择防湿性辅料提供参考。

9、润湿性（wetting）固体界面由固-气界面变为固-液界面的现象。

润湿剂（wetting agent）能增加疏水性药物微粒被水润湿的能力附加剂。

10、黏附性（adhesion）不同分子间产生的引力如粉体的粒子与器壁间的黏附。

11、凝聚性（cohesion）同分子间产生的引力如粒子与粒子间的黏附。

12、压缩性（compressibility）粉体在压力下体积减少的能力。

13、成形性（compactibility）物料紧密结合成一定形状的能力。

14、休止角：粉体堆积层的自由斜面与水平面所成的最大角。

15、密度&真密度&颗粒密度&松密度或堆密度&振实密度&孔隙率

密度：单位体积粉体的质量；真密度ρt=W/Vt；颗粒密度ρg=W/Vg；松密度或堆密度ρb=W/V，振实密度（即最紧松密度）ρbt；ρt≥ρg≥ρb；空隙率（孔隙率）：粉体中空隙所占有的比率

二、粒子径测定方法：1、光学显微镜法 2、筛分法 3、库尔特计数法

4、沉降法 5、比表面积法

三、比表面积的测定：1、吸附法(BET法) 2、透过法 3、折射法

四、粉体的流动性：用休止角、流出速度和内磨擦系数衡量。

休止角：θ越小流动性越好，θ<300流动性好

流出速度：越大，流动性越好

内磨擦系数：粒径在100—200um，磨擦力开始增加，休止角也增大。

θ≤300 为自由流动，θ≥400不再流动，增加粒子径，控制含湿量，添加少量细料均可改善流动性。

稳定性

名解

1、药物的稳定性研究意义：是处方前研究工作的重要而必需的内容，从而合理地进行处方设计，并筛选出最佳处方，为临床提供安全有效稳定的药物制剂，为生产提供可靠的处方和工艺，有利于提高经济效益和社会效益。

2、药物稳定性包括：化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性、药效学稳定性、毒理学稳定性

3、稳定性试验&影响因素试验&加速试验&长期试验

稳定性试验：考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验确定药品的有效期。影响因素试验（用一批原料）：高温试验、高湿度试验、强光照射试验；（2）加速试验（用三批供试品）：在超常的条件下进行（原理：通过加速药物的理化变化，探讨药物的稳定性；方法：采用隔水式电热恒温培养箱等）；（3）长期试验（用三批供试品）：在接近药品实际贮存条件下进行，为制定药物有效期提供依据；

4、化学降解途径：水解（酯、酰胺），氧化，其他（异构化，聚合，脱羧）

5、稳定性试验目的：考察原料药或药物制剂在温度湿度光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产包装贮存运输条件提供科学依据，同时通过试验确定药品有效期。

6、原料药：影响因素试验、加速试验、长期试验； 药物制剂（加速试验和长期试验）

7、影响因素试验（强化试验）：比加速试验条件更激烈，目的：探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺包装贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。①高温试验②高湿度试验③强光照射试验

8、加速试验：超常条件。目的：通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为制剂设计包装运输贮存提供必要资料。温度：40+—2，相对湿度：0.75+-0.05

采用隔水式电热恒温培养箱（温敏性，温度25+2湿度：0.6+0.1）

9、长期试验：接近药品的实际贮存条件。目的：为制定药物有效期提供依据。

10、恒温加速试验—经典恒温法：Arrhenius指数定律

11、稳定性重点考察项目：原料药（性状、溶点、含量、有关物质、吸湿性、根据品种性质所选择的考察项目）片剂（性状、含量、有关物质、崩解时限、溶出度、释放度）胶囊剂（片剂+水分、软胶囊需检查内容物有无沉淀）注射剂（性状，含量、PH值、可见异物、有关物质、应考察无菌）

二、影响药物稳定性因素（稳定化方法）

*处方因素：①pH值的影响（确定最稳定的pH值、注射剂常调节在偏酸范围—生物碱偏酸溶液较稳定）②广义酸碱催化（加入的缓冲剂应用尽可能低浓度或选用无催化作用的缓冲系统）③溶剂（较复杂：相同电荷介选电常数低的溶剂）④离子强度（因等渗的电解质或防氧化的盐）⑤表面活性剂（一些易水解药物加表活增加稳定性—胶束、增溶，表活有时加速分解，故须通过实验正确选用）⑥处方中基质或赋形剂

*外界因素：温度、光线、空气（氧）（加抗氧剂、协同剂）、金属离子（加螯合剂）、湿度和水分、包装材料

*稳定化其他方法：①改进药物制剂或生产工艺②制成难溶性盐③复合物④前体药物

三、制剂中药物的化学降解途径：水解和氧化

四、固体药物制剂稳定性：

特点：降解反应类型多，物理化学，速度一般较慢，表里不一，不均匀。

药物晶型与稳定的关系：氨苄青霉素钠C型最好。

固体药物之间的相互作用：如硬酯酸镁不作乙酰水杨酸片剂的润滑剂。

固体药物的降解中的平衡现象：平衡后温度与降解速度不用Arrhenius, 用Van t Hoff 方程

五、药物稳定性试验方法：

1、影响因素试验 ：适于原料药考察，一批。≤5mm疏松≤10mm高温、高湿、强光试验

2、加速试验：原料药与药物制剂：三批预测药物稳定性，为申报临床研究和申报生产提供资料

3、长期试验：原料药与药物制剂：三批制定药物的稳定性提供依据。6个月数据用于新药申报临床研究，12个月申报生产。 前三个主用于新药申报

4、经典恒温法：对药物水溶液的预测有一定的参考价值。

5、简便法：特别对固体药物的稳定性试验更方便。

粉体学

一、名解

1、粉体学：研究粉体所表现的基本性质及应用。

2、粉体特点：流动性与液体相似，压缩性与气体相似，抗压性（抗形变）与固体相似。

3、粒径测定方法：光学显微镜（0.5-um）电子显微镜（0.01-）筛分法（45-）沉降法（0.5-100）库尔特计数法（1-600）

4、比表面积（粒子粗细）的测定：比气体透过法（1-100）氮气吸附法（0.03-1）

5、流动性（flowability）评价：休止角（越小越好）、流出速度（加入助流玻璃球越少越好）、压缩度（反映凝聚性和松软状态，变大时流动性下降）

6、增加流动性措施：增大粒子大小；减小表面粗糙度；含湿量适当（适当干燥）；加入助流剂

7、吸湿性（moisture absorption）固体表面吸附水分的现象，用吸湿平衡曲线表示。

8、临界相对湿度（CRH）水溶性药物固有特征参数：水溶性药物相对湿度较低时几乎不吸湿，相对湿度增大到一定值，吸湿量急剧增加，这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称CRH。（CRH下降，吸湿性上升）

测定CRH意义：CRH可作为药物吸湿性指标，一般愈大愈不吸湿；为生产贮存环境提供参考；为选择防湿性辅料提供参考。

9、润湿性（wetting）固体界面由固-气界面变为固-液界面的现象。

润湿剂（wetting agent）能增加疏水性药物微粒被水润湿的能力附加剂。

10、黏附性（adhesion）不同分子间产生的引力如粉体的粒子与器壁间的黏附。

11、凝聚性（cohesion）同分子间产生的引力如粒子与粒子间的黏附。

12、压缩性（compressibility）粉体在压力下体积减少的能力。

13、成形性（compactibility）物料紧密结合成一定形状的能力。

14、休止角：粉体堆积层的自由斜面与水平面所成的最大角。

15、密度&真密度&颗粒密度&松密度或堆密度&振实密度&孔隙率

密度：单位体积粉体的质量；真密度ρt=W/Vt；颗粒密度ρg=W/Vg；松密度或堆密度ρb=W/V，振实密度（即最紧松密度）ρbt；ρt≥ρg≥ρb；空隙率（孔隙率）：粉体中空隙所占有的比率

二、粒子径测定方法：1、光学显微镜法 2、筛分法 3、库尔特计数法

4、沉降法 5、比表面积法

三、比表面积的测定：1、吸附法(BET法) 2、透过法 3、折射法

四、粉体的流动性：用休止角、流出速度和内磨擦系数衡量。

休止角：θ越小流动性越好，θ<300流动性好

流出速度：越大，流动性越好

内磨擦系数：粒径在100—200um，磨擦力开始增加，休止角也增大。

θ≤300 为自由流动，θ≥400不再流动，增加粒子径，控制含湿量，添加少量细料均可改善流动性。

稳定性

名解

1、药物的稳定性研究意义：是处方前研究工作的重要而必需的内容，从而合理地进行处方设计，并筛选出最佳处方，为临床提供安全有效稳定的药物制剂，为生产提供可靠的处方和工艺，有利于提高经济效益和社会效益。

2、药物稳定性包括：化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性、药效学稳定性、毒理学稳定性

3、稳定性试验&影响因素试验&加速试验&长期试验

稳定性试验：考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验确定药品的有效期。影响因素试验（用一批原料）：高温试验、高湿度试验、强光照射试验；（2）加速试验（用三批供试品）：在超常的条件下进行（原理：通过加速药物的理化变化，探讨药物的稳定性；方法：采用隔水式电热恒温培养箱等）；（3）长期试验（用三批供试品）：在接近药品实际贮存条件下进行，为制定药物有效期提供依据；

4、化学降解途径：水解（酯、酰胺），氧化，其他（异构化，聚合，脱羧）

5、稳定性试验目的：考察原料药或药物制剂在温度湿度光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产包装贮存运输条件提供科学依据，同时通过试验确定药品有效期。

6、原料药：影响因素试验、加速试验、长期试验； 药物制剂（加速试验和长期试验）

7、影响因素试验（强化试验）：比加速试验条件更激烈，目的：探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺包装贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。①高温试验②高湿度试验③强光照射试验

8、加速试验：超常条件。目的：通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为制剂设计包装运输贮存提供必要资料。温度：40+—2，相对湿度：0.75+-0.05

采用隔水式电热恒温培养箱（温敏性，温度25+2湿度：0.6+0.1）

9、长期试验：接近药品的实际贮存条件。目的：为制定药物有效期提供依据。

10、恒温加速试验—经典恒温法：Arrhenius指数定律

11、稳定性重点考察项目：原料药（性状、溶点、含量、有关物质、吸湿性、根据品种性质所选择的考察项目）片剂（性状、含量、有关物质、崩解时限、溶出度、释放度）胶囊剂（片剂+水分、软胶囊需检查内容物有无沉淀）注射剂（性状，含量、PH值、可见异物、有关物质、应考察无菌）

二、影响药物稳定性因素（稳定化方法）

*处方因素：①pH值的影响（确定最稳定的pH值、注射剂常调节在偏酸范围—生物碱偏酸溶液较稳定）②广义酸碱催化（加入的缓冲剂应用尽可能低浓度或选用无催化作用的缓冲系统）③溶剂（较复杂：相同电荷介选电常数低的溶剂）④离子强度（因等渗的电解质或防氧化的盐）⑤表面活性剂（一些易水解药物加表活增加稳定性—胶束、增溶，表活有时加速分解，故须通过实验正确选用）⑥处方中基质或赋形剂

*外界因素：温度、光线、空气（氧）（加抗氧剂、协同剂）、金属离子（加螯合剂）、湿度和水分、包装材料

*稳定化其他方法：①改进药物制剂或生产工艺②制成难溶性盐③复合物④前体药物

三、制剂中药物的化学降解途径：水解和氧化

四、固体药物制剂稳定性：

特点：降解反应类型多，物理化学，速度一般较慢，表里不一，不均匀。

药物晶型与稳定的关系：氨苄青霉素钠C型最好。

固体药物之间的相互作用：如硬酯酸镁不作乙酰水杨酸片剂的润滑剂。

固体药物的降解中的平衡现象：平衡后温度与降解速度不用Arrhenius, 用Van t Hoff 方程

五、药物稳定性试验方法：

1、影响因素试验 ：适于原料药考察，一批。≤5mm疏松≤10mm高温、高湿、强光试验

2、加速试验：原料药与药物制剂：三批预测药物稳定性，为申报临床研究和申报生产提供资料

3、长期试验：原料药与药物制剂：三批制定药物的稳定性提供依据。6个月数据用于新药申报临床研究，12个月申报生产。 前三个主用于新药申报

4、经典恒温法：对药物水溶液的预测有一定的参考价值。

5、简便法：特别对固体药物的稳定性试验更方便。

表面活性剂增溶理论与技术

增溶及其实验方法

一、1溶液态

(1) <CMC溶液——胶束相——中间相——液晶相

(2) 负吸附——（球状胶束—棒状胶束—层状胶束）——反相胶束——双分子层/微乳——表面活性剂浓溶液

(3) 润湿——（增溶——乳化——微乳化——缓释）—— 二次增溶——溶剂

2、CMC的测定

①表面张力法:适合于离子表面活性剂和非离子型表面活性剂；无机离子的存在不影响表面张力；少量类似物的存在降低纯表面活性剂的表面张力.

②电导法:适合于离子表面活性剂；无机离子存在影响表面张力测定；电导率与表面活性剂疏水链长有关；

③染料法:表面活性剂溶液增溶染料前后吸收光谱的变化；染料的存在影响CMC的准确性受无机盐及类似物存在的影响；

染料选择：

阴离子表面活性剂——频那氰醇氯化物，碱性石蕊

阳离子表面活性剂——曙红、萤光黄

非离子表面活性剂——四碘萤光素、碘、苯并红紫4B

标准荧光染料: 芘

④光散射法:胶束形成与散射光强度成正比；“纯净”溶液；水合直径；

3、MAC

①定义：在给定浓度的表面活性剂溶液中增溶质的最大浓度。

②液体增溶质时的MAC：即表面活性剂增溶至饱和时的浓度，溶液出现乳化。测定方法： 1）在规定浓度表面活性剂溶液中加入增溶质直到出现乳化现象。（二元体系）2）在表面活性剂溶液和增溶质体系中加入水直到出现乳化现象。（三元体系）

③固体增溶质时的MAC：即表面活性剂增溶至饱和时的浓度，溶液出现沉淀。 测定方法：在不同浓度表面活性剂溶液中加入过量溶质直至平衡并有沉淀存在。

影响因素：平衡温度与平衡时间;增溶质的加入方法；增溶质对表面活性剂分子的吸附。

增溶位置及其测定

①胶束的结构与增溶位置

1）烃核（脂性环境）：饱和脂肪烃、环烷烃及不易极化物质。

2）栅状层—烃核：易极化的多量碳氢化合物。

3）栅状层（脂性—极性环境）：长链脂肪醇、脂肪酸和脂肪胺等。

4）栅状层—亲水基：不溶于水也不溶于非极性烃的极性分子，如苯二甲酸二甲酯。

5）亲水基（水性环境）：易极化的少量碳氢化合物，如短链芳香烃。

②胶束增溶位置的测定方法

Ⅰ紫外吸收光谱法

1)吸收光谱比较法：增溶溶液吸收光谱与增溶质在各种不同极性溶剂中吸收光谱的比较。

2）Z值法;标准物质：1-乙基-4羧甲氧基吡啶碘化物 Z值：不同极性的溶剂系统—标准物质吸收光谱特征吸收波长。样品：表面活性剂增溶溶液。

Ⅱ其它方法：X-射线衍射、核磁共振、萤光极化光谱

增溶质在胶束相及水相中的平衡

①意义：对增溶质性质的影响②测定方法1）透析法：超滤、分子筛、凝胶色谱、膜透析等。膜材的选择、膜孔的选择、平衡的选择、透析液的选择。2）中和滴定法：增溶质是可解离的酸或碱，只有未解离的分子才被增溶。

表面活性剂的复配规律

复配：系指表面活性剂相互配合或与其它化合物的配合。适当的复配体系在增溶、乳化、起泡等性能方面优于单一表面活性剂体系，不适当的配伍将破坏表面活性。

1、中性无机盐的影响
①对非离子表面活性剂的影响：低浓度盐对CMC影响较小，但在高浓度盐(>0.1mol/l)的存在下出现盐析或盐溶作用。对于聚氧乙烯型表面活性剂，无机阴离子的影响强于阳离子。

盐析: 影响亲水链的水化，浊点下降，溶解度下降，降低表面张力，但不改变最低表面张力。

盐溶：具有较强电性、本身水化能力强的多价阳离子及H+，Ag+, Li+及阴离子I-， SCN-促使亲水链的水化。

②对离子表面活性剂的影响：少量的无机盐即可引起CMC的下降（主要是反离子结合率增加），反离子的存在降低表面张力和最低表面张力。反离子水化作用弱或可极化性强，减低表面张力程度越大。在无机盐（尢其多价离子盐）浓度较大引起胶束形态或缔合数改变时，上述经验式不适用，更高的浓度使溶解度下降而发生沉淀。

极性有机化合物的作用
①脂肪醇的影响：碳原子个数在6-12的脂肪醇可使表面活性剂的表面张力下降，扩大增溶能力，增加润湿能力、提高起泡稳定性，并随碳链长度增加影响加大。碳原子数更大的脂肪醇本身溶解度低，碳原子过少的醇因其强亲水性相反降低上述作用，而具有消泡和破乳作用。

②其它极性有机化合物的影响：短链醇：溶解效应，可作为表面活性剂的助溶剂。强极性物质：如脲、N-甲基乙酰胺，1，4-二氧六环等，提高CMC，减弱胶束形成能力。多元醇：如果糖、山梨醇、木糖等可使非离子表面活性剂CMC降低，扩大胶束体积，但易发生相分离及浊点下降。

表面活性剂混合体系

①同系物：二个同系物表面活性剂混合物的表面活性介于两者之间而更趋于活性较高（即碳链更长）的同系物。

②非离子表面活性剂与离子表面活性剂混合物：离子表面活性剂分子间的电斥力减弱，非离子表面活性剂分子通过极化作用对离子表面活性剂分子实现电吸引，增强分子间作用力，增强胶束形成能力。

③阳离子表面活性剂与阴离子表面活性剂混合物：带正负电荷的表面活性离子在吸附层和胶束中产生强烈相互吸引作用。电荷中和作用产生的复合物的溶解度下降，但表面活性增强。在不产生复合物沉淀时，表面张力显著降低，混合胶束具有两种表面活性剂的应用特点，如增溶、乳化、润湿、杀菌等。表面活性剂混合物的增效程度与两者混合比例有关及碳链长度有关。等电荷表面活性剂混合物不受反离子或电解质影响。

混合增效规律：疏水碳链长度相等时，碳链越长，增效作用越强，与非离子表面活性剂性质相似；疏水碳链长度不等时，混合物CMC与两疏水碳链总长有关，碳原子数越大，CMC越低，增效作用越强；

水溶性高分子化合物与表面活性剂的复配：

①对表面张力的作用

②对CMC的影响（1）水溶性高分子吸附表面活性剂；（2）水溶性高分子与表面活性剂形成混合胶束；（3）水溶性高分子与表面活性剂形成不溶性复合物。（4）水溶性大分子与阴离子表面活性剂作用排序： PVA < PEG < MC < PVAc <PVP(5) 水溶性大分子与阳离子表面活性剂作用排序： PVP < PEG < PVA < MC < PVAc

增溶的药物及制剂因素
1、解离药物与相反电荷的表面活性剂的相互作用2、解离药物与非离子表面活性剂的相互作用3、双组分药物或附加剂的增溶（1）协同作用：苯甲酸增加尼泊金乙酯在西土马哥中的溶解度；（2）竞争作用：二氯酚减少尼泊金乙酯在西土马哥中的溶解度；4、抑菌剂的增溶溶解度越低，被增溶的可能性越大，抑菌浓度越高。

表面活性剂的应用：

1、润湿剂、增溶剂、乳化剂、助悬剂、稳定剂、消泡剂、发泡剂、抑菌剂；

2、吸收促进剂：通过增加TJ的穿透性，膜损伤的表现则主要是导致细胞溶解（毒性反应）。主要是阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂和两性离子表面活性剂，如磷脂及其衍生物。对于某些药物，阳离子表面活性剂可能具有特殊促吸收作用.β-内酰胺类抗生素头孢噻肟、头孢匹罗等的亲水性很强但渗透性很差，溴化十六烷基三甲铵、氯化十六烷基吡啶、氯化苯甲烃铵等促进其吸收. 溴化十六烷基二甲基苄铵与头孢匹罗形成离子对，显著提高其油水分配系数, 提高兔体内的口服生物利用度达59%，是未用表面活性剂时的23倍。

3、表面活性剂的安全性：与细胞膜相互作用, 干扰细胞内脂质，导致膜表面损伤。与血细胞相互作用,产生溶血现象.

Tween 80：中药注射剂不良反应的重要原因；提高质量标准；提高质量稳定性；安全性试验

吐温80精制后的安全性问题：吐温80可能引起许多严重的毒副反应， 如严重的过敏，而这类反应并非是通常所研究表明的IGE抗体结合及释放组胺，而很可能是由于体内一系列免疫系统的损害。

多晶型研究

一概念

1晶态物质：晶态物质是由组成物质的分子、原子、离子在三维空间有序排列，具有周期性排列规律。晶态物质又被称为晶体。

2非晶态物质：非晶态物质是指分子、原子、离子在三维空间无序堆积而成。

3多晶现象：同一种元素或化合物在不同条件下生成结构、形态、物性完全不同的晶体的现象称为多晶现象。

4构型多晶型：由于堆积方式不同而导致的多晶型（此时不同晶型中分子的构象是相同的）

5构象多晶型：由于分子构象不同而产生的多晶型现象。

6构象：一个分子围绕碳-碳单键旋转而产生的原子在空间的不同的排列方式。

7晶型(crystal form)：由于结晶内部构造的分子排列不同而产生

8晶形（晶癖、晶习，crystal habit）：晶体化合物的外部形态。生长着的结晶因结晶条件（溶媒、杂质等）的影响，使分子不能均匀地达到各结晶面，从而产生不同的外形。

9稳定形(stable form);是指在一定温度和压力条件下最稳定的一种晶型，表现为其熵值最小，熔点最高，溶解度小，化学稳定性高，生物利用度低，有时甚至无效.

10亚稳定型(metastable form)稳定性则较次于稳定型，表现为熵值较高，熔点低，溶解度大，溶解速度也较快，但生物利用度高，一般为有效型，是药物存在的一种高能状态。

11假晶型 (pseudocrystalline forms):药物在结晶时，溶剂分子以化学计量比例结合在晶格中而构成的分子复合物，亦称溶剂加成物(solvates)。若加合物是水分子，称为水化物(hydrates)；若加合物是有机溶剂，则称为溶剂化物。

12无定形(amorphous form):是对无结晶结构或状态的通称。无定形不是结晶，它是由分子的无序排列（堆积）构成的，因此没有可辨别的晶格或晶胞，结晶度为零。在无定形中，分子并不表现出长程有序，但偶而会表现出短程有序。由于无定形无晶格束缚，自由能大，溶解度和溶解速度均较结晶型大。

二多晶型在药物研究中的重要意义:影响制剂的成形、稳定性、质量;影响制剂的吸收和生物利用度;作为规避专利、创新的一种手段

1.影响固体制剂的成型：多晶型药物由于表面自由能的差异，造成结晶颗粒之间的结合力不同，影响药物的流动性及压片硬度、片重差异、含量均匀度和物理稳定性。同时，在生产过程中，无定形粒子的松密度较小，表面自由能高，也容易造成凝聚性、流动性差，弹性变形性强等问题。

2.影响稳定性：生物利用度好的磺胺-5-甲氧嘧啶晶型II混悬在水中，转化为生物利用度差的水中稳定型III甲基泼尼松，其II型当暴露在一定温度湿度条件下可产生降解，而I型则比较稳定。

影响质量：溶出速率是考察固体药物制剂质量的重要参数之一，不同晶型的同一药物由于溶解度的差异性，将导致药物溶出速率的显著不同。如法莫替丁A晶型片溶出速率小于B晶型片。在对固体或半固体制剂进行分散、研磨、制粒、喷雾干燥等制备中，均存在热和溶剂的过程，因此极容易产生晶型的变化，从而影响制剂的质量。

3.影响吸收：美国生产的胰岛素混悬型注射液：

速效胰岛素锌混悬液——无定形物小颗粒，快速吸收

胰岛素锌混悬液——7份结晶+3份无定形物，中度延效

长效胰岛素锌混悬液——只用结晶，吸收缓慢，长时间延效

4.影响生物利用度：同一药物不同晶型之间的生物利用度有显著差异:

同一药物不同晶型之间的生物利用度无显著差异:药物多晶型现象普遍存在，但并非所有多晶型药物就必定显示出显著差异的生物利用度。当多晶型之间的自由能差异大时，则可能影响药物的吸收效率

多晶型的鉴别和检测

X射线衍射（X-ray diffraction）

热分析:

①差示扫描量热法Differential scanning calorimetryDSC :在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参比物之间的能量差随温度变化的情况分析样品的熔融分解情况以及是否有转晶或混晶现象. DSC可用于区别多晶型;DSC可用于晶型转化的证明;

②差热分析法Differential thermal analysisDTA:通过同步测量样品与惰性参比物（常用α-Al2O3）的温度差来判定物质的内在变化.

③热重分析法thermogravimetryTG在程序控制下，测定物质的质量随温度变化的情况适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程.

3、红外:由于晶态药物中晶胞内部分子之间存在着较弱的相互作用力(如氢键、络合键等)，使得不同晶型分子内共价键强度存在一定差异。红外吸收光谱(IR)是针对分子中共价键运动能级跃迁的结果，共价键强度的差异必然会导致IR光谱的变化。不同晶型固体药物的红外光谱存在的差别主要包括峰形变化、峰位偏移及峰强改变等，但在多晶型化合物中有时变化不是十分明显。红外样品分析方法有石蜡糊法、KBr压片法、漫反射法以及衰减全反射法(attenuated total reflection, ATR)。

拉曼光谱:拉曼光谱是以拉曼效应为基础研究分子振动的一种方法，属于分子振动与转动光谱 。一般来说，分子的对称性振动和非极性基团产生最强的拉曼散射；而非对称振动和极性基团产生最强的红外吸收。拉曼光谱的优势：拉曼散射经常相当尖锐，表现出光谱很少重叠；不需专门的试样制备过程；对分子水平的环境很灵敏，所以固体药物的不同晶型或晶态与非晶态之间的差异很容易在拉曼光谱中看出.是红外吸收光谱法的有效补充，是理想的晶型定性分析方法之一

显微镜检法:

①热台显微镜(hot stage microscope) 热台显微镜是通过熔点研究药物多晶型存在的常见方法之一，该方法能直接观察晶体的相变、熔化、分解、重结晶等热力学动态过程，利用该工具照药典规定进行熔点测定可初步判定药物是否存在多晶现象。

②偏(振)光显微镜.(polarizing microscope)当光线通过各向异性的晶体时，就会分解为振动平面互相垂直的两束光，它们的传播速度除光轴方向外，一般是不相等的，于是就产生两条折射率不同的光线，即：双折射性是晶体的基本特性。

③扫描隧道显微镜(Scanning Tunneling Microscope)扫描隧道显微镜可使人类能够直接观察到晶体表面上的单个原子及其排列状态，并能够研究其相应的物理和化学特性；可以直接观测晶体的晶格和原子结构、晶面分子原子排列、晶面缺陷等。因此STM用于药物多晶型研究非常有利，具有广阔的应用前景。

固态核磁共振:新发展的固态核磁共振，可反映固态下原子环境的变化，为固体晶型药物研究提供了方便，特别是由于化合物的构象变化而引起的多晶型问题。

X射线衍射分析(单晶与粉末)方法是全面提供固体晶型药物分子结构、分子排列规律、分子构象变化、分子间作用力和晶型指纹性图谱等信息量最多的权威方法。

而其它分析方法则只能定性反映固体多晶型药物的某一侧面特征，是一种辅助手段。

多晶型的制备与转化

一、多晶型的制备方法:

升华(sublimation) 只适用于对热稳定的物质。可简单地利用热台显微镜检查某物质是否会升华

2、从单一溶剂中结晶 (crystallization from a single solvent) 工业上最常用的获得结晶的方法。

3、从混合溶剂中蒸发结晶(evaporation from a binary mixture of solvents)

4、利用蒸气扩散结晶(vapor diffusion) 此方法主要用于产生单晶，以进行晶体学性质研究。5、热处理(thermal treatment) 将某种结晶置于高温条件下一段时间，从而获得另一结晶。采用此方法经常可获得具有更高熔点的结晶。例如：Chlorpropamide FormA从乙醇中重结晶；而 FormC是将FormA在100℃加热3h得到Caffeine Form II从蒸馏水中重结晶；而 Form I是将Form II型在180℃加热10h得到.

6、从熔融态结晶(crystallization from the melt) 熔融物进行冷却时可能析出多晶型物, 其类型因冷却方式的不同而异。例如：无味氯霉素棕榈酸酯的生产工艺中，无效晶型A经过熔融(87-89℃)和快速冷却，即可转变为有效的B晶型。

7、通过迅速改变溶液pH产生酸性或碱性物质的结晶例如：piretanide 在室温条件下溶解在0.1N氢氧化钠中，按1/1比例加入酸，使pH到3.3，产生Form C，但当碱：酸的比例是1/0.95时，产生无定形和Form C的混合物

8、通过加热溶剂化结晶，使其脱溶剂获得结晶例如：Zanoterone 乙腈溶剂化物在80℃真空条件下，脱掉乙腈 产生III型结晶。再如：分别在205℃和130℃加热Stanozolol的溶剂化物产生I和II型结晶。

9、通过添加附加物产生不同的结晶

10、通过研磨产生结晶Chloramphenicol palmitate在室温研磨条件下，亚稳态的晶型B和C转变为稳态的A晶型Indomethacin在4℃研磨时转变为无定形；在30℃研磨时，转变为亚稳态的A晶研磨Caffeine的II型使其转变为I型，60h的研磨使其95%发生转变

11、水化物(hydrate)从水中重结晶—— trazodone hydrochloride tetrahydrate的产生是将无水物溶解在热的蒸馏水中，然后室温过夜，所获得的结晶在25℃、RH75%条件下保存直至重量不再改变。将无水物混悬在水中——无水的metronidazole benzoate结晶混悬在水中，38℃以下储存，会产生一水化物把无水物暴露在高湿度条件下——dexmedetomidine hydrochloride暴露在100%湿度条件下转变为一水化物

12、溶剂化物(solvate)目前报道较多的易生成溶剂化物的药物主要是甾体药物和抗生素，例如红霉素(erythromycin)，有 dihydrate, acetone, chloroform, ethanol, n-butanol, i-propanal等溶剂化物。何种溶剂分子会和药物分子形成溶剂化物，取决于药物分子内部的空穴或通道的大小及化学环境 。药学中遇到的大部分溶剂化物都具有1：1的化学剂量关系， 但也有其他的剂量关系。偶尔也会遇到混合溶剂化物，例如混合溶剂化物Doxycycline hyclate: doxycycline·HCl·1/2C2H6O·1/2H2O对混合溶剂化物，通常非极性溶剂结晶在一端，极性溶剂结晶在另一端。13、获得无定形的方法 :熔融物快速固化、研磨、喷雾干燥、冷冻干燥、从溶剂化物和水化物中移除溶剂、通过改变pH使产生沉淀

二、结晶条件对多晶型产生的影响：

1、①结晶过程：药物从溶液中结晶分为三步：过饱和状态(supersaturation)[溶剂蒸发、冷却饱和溶液、添加不良溶剂(或沉淀)、通过两个或以上可溶性物质的化学反应、通过改变pH获得不溶性的酸或碱 ]，形成晶核(nucleation) ，以晶核为中心的生长(crystal growth)

②当结晶介质不再处于过饱和状态(supersaturation)，则结晶生长就停止，因为此时达到了饱和(saturation)的平衡状态。

如果结晶仍保留在饱和的溶液中，那么，根据Kelvin公式，具有更高溶解度的小结晶倾向于溶解，同时，具有更低溶解度的大结晶倾向于进一步长大。这种以消耗小结晶产生大结晶的过程有时被称之为Ostwald ripening

2、在成核过程中，究竟优先产生哪种晶型

经验规则：Ostwald’s step rule 在所有的过程中，并不是具有最低自由能的那个最稳定的状态先析出，而是能量最接近原始状态的那个最不稳定的状态首先产生。

3、成核分子所处的环境是决定晶型产生的关键:

溶剂系统对药物结晶产生的影响:过饱和溶液中的分子在结晶时，溶剂系统的极性（以及其它因素）影响了分子间或分子内作用力，导致形成不同类型的氢键聚集体，而这些聚集体直接决定产生的结晶结构。这就是为什么文献中经常提到是溶剂而不是过饱和态决定了晶型。

(极性（介电常数）: Diflunisal的III型从极性溶剂中产生，而I型和 IV型则从非极性溶剂中产生通常的高极性溶剂如甲醇、乙醇、丙酮等，含有羟基，羰基等氢键供体或受体，在药物结晶过程中，经常影响分子中的氢键网络；另外，其极性基团和药物分子的极性基团之间存在相互作用力，减少了药物分子间或分子内的相互作用而较有利于亚稳定晶型的形成；反之低极性溶剂不参予或较少参予药物分子氢键的形成，和药物分子间的作用力也较弱，从而使药物分子间或分子内产生更强的结合，较有利于稳定型结晶的产生。

(沸点

(粘度

④溶剂分子大小:在fluocortolone重结晶过程中，当把丙酮，氯仿等小分子有机溶剂换成更大的异丙醇，甲乙酮时就防止了溶剂化物的产生

⑤温度对药物结晶产生的影响:快速冷却:造成较高的过饱和度导致产生大量的晶核，由于晶核不能充分地生长而产生无定形或结晶度降低的结晶。缓慢冷却:fosinopril sodium缓慢的从丙酮、乙腈、乙醇中结晶，产生form A；而快速的结晶则产生 form B。

溶解的不纯物或添加物:indomethacin有三种晶型，α,β,γ型，α型比γ型有更高的溶解度。在重结晶时，α型首先产生，但逐渐转变成溶解度更低的γ型，但是，在HPMC存在的条件下，α型向γ型的转化被抑制，导致该药溶解度的增加。

⑥结晶过程是否搅拌

三、宏观的角度：从热力学和动力学出发:

多晶型转变:一种晶型转变成另一种晶型称为同质多晶转变（多晶转变、相转变phase transformation, conversion，transition, interconversion）

热力学：

①吉布斯自由能的减少是成核及晶型转化的驱动力（原动力）.

在常温常压条件下，讨论晶型的相对稳定性和晶型转化的驱动力时，吉布斯自由能(Gibbs Energy)的差别是决定因素。吉布斯自由能的定义是：G=H-TS最稳定的晶型具有最低的Gibbs自由能，蒸汽压，逃逸率，热力学活度，溶解度，(在任何溶剂中)单位面积溶出速度，反应速度，包括降解速度。

具有更低吉布斯自由能的那个晶型是更稳定的晶型(即如果GA>GB，则晶型B是比晶型A更稳定的晶型)

两种晶型之间的转变是由Gibbs自由能高的向Gibbs自由能低的那相转变，也就是说，只有当G是负的时，转化才会自发的进行(或者说转变朝着自由能减小的方向进行)。

在某温度条件下，晶型A向晶型B转化的摩尔吉布斯自由能的变化（DGt）可以根据两种晶型的溶解度数据加以计算 :Gs=RTlnS ;Gt = GsB - GsA = RTln(SB/SA) ;ΔGt=ΔHt – TΔSt; ΔHt = ΔHsB -ΔHsA;A晶型：ln(S2/S1)=DHsA/R(1/T1-1/T2) B晶型：ln(S2/S1)=DHsB/R(1/T1-1/T2);ΔSt= (ΔHt- ΔGt)/T根据热力学第二定律可知：当DSt > 0时，有利于A晶型向B晶型转化.在晶型转化过程中，ΔG是决定性的.

②热力学稳定关系：不同晶型在一定条件下可能发生互变，其稳定性和温度有关，称为热力学稳定关系。根据吉布斯自由能-温度关系（G--T）可以将晶型之间的热力学稳定关系分为两类。一类是单变性系统，一类是互变性系统。

互变形1)转型温度低于熔点2)在转化温度之前，低熔点晶型更稳定，具有更低的溶解度在转化温度之后，高熔点晶型更稳定，具有更低的溶解度3)转型是可逆的4)高熔点晶型具有更低的熔化热5)高熔点晶型的红外谱上的峰在低熔点晶型之前6)高熔点晶型的密度小于低熔点晶型

单变形1)转型温度高于熔点2)高熔点晶型的溶解度总是低于低熔点晶型3)转型是不可逆的，只能由低熔点晶型向高熔点晶型转化4)高熔点晶型具有更大的熔化热5)高熔点晶型的红外谱上的峰在低熔点晶型之后6)高熔点晶型的密度大于低熔点晶型

③判别晶型稳定性和转化关系的经验规则

Ⅰ熔融热规则(the heat of fusion rule)：如高熔点晶型具有较低的熔化热，或低熔点晶型具有较高的熔化热，则两种晶型之间常具有互变型关系；相反地，如果高熔点晶型有更高的熔化热，则两种晶型之间常具有单变型关系。

Ⅱ转型热规则(the heat of transition rule)：晶型转换过程有吸热现象发生，则为互变型转换，如有放热现象，则为单变型转换。

④在判断晶型相互之间的稳定性和转化过程中，溶解度是一个非常重要且更准确的参数通过测定溶解度确定晶型的稳定性:Cimetidine的B型和A型表现出几乎相同的熔点，但溶解度测定的结果表明：B型在室温条件下的溶解度低于A型，因此在室温条件下B型是更稳定的晶型。2通过测定溶解度还可以确定转型温度3水化物溶解度和稳定性之间的关系:一般情况下，在一个药物的各种晶型中，水化物的溶解度是最低的。这是由于水化物中的药物具有更低的活度，因此，和无水物相比，处于更为稳定的状态。Urapidil 的水化物中，随着结晶水的增加，溶解度逐渐下降，进一步说明了这个现象。Tranilast水化物的溶解度超过了无水化物，说明：无水物/水化物的转化温度低于所测定的温度

动力学：

①在实际过程中晶型能否发生转化受很多因素影响。如在晶核不易形成、温度较低、分子可移动性小（固态情况下）等条件下，转型均不易发生。因此有必要通过动力学的研究以判断转型发生的可能性和速度。晶型转化的限速步骤往往是新晶型的晶核是否能够形成。如果在所研究的条件下不能成核，则转化发生的很缓慢。

②转型的机制-----非溶剂介导的晶型转化:在亚稳态中分子间作用力变弱并破裂,形成无序态固体，类似于局部的无定形,形成新的与更稳定晶型相关的分子间作用力

转型的机制-----溶剂介导的晶型转化:旧晶型溶解成为分子,分子重新结晶形成更为稳定的晶核,新晶型的晶核生长,产生新晶型

③晶型的转化在溶液中比在固态条件下快原因：这是由于在溶液中，亚稳定型的溶解度高于稳定型，对稳定型而言，溶液处于过饱和状态，而过饱和正是成核的驱动力。另外，溶液中分子的可移动性远高于固态，这也是分子重排以形成更稳定晶型所必需的条件。

④晶型的转化速度还与温度有关：以互变性系统为例。越接近转型温度Tt，晶型的转化速度越慢。在Tt的右侧，随温度升高，低熔点的I型（亚稳定型）向高熔点II型（稳定型）的转化速度越快；但在Tt的左侧，随温度降低，高熔点II型（亚稳定型）向低熔点I型（稳定型）的转化速度首先增加，在某一温度处达到最大，然后转化速度减小，当温度远低于Tt时，II型向I型的转化可忽略不计

因此，在研究晶型的转化过程时，应该综合利用热力学原理和动力学原理。前者可以预测转型的方向，后者可以计算转型发生的可能性和速度。

3、在制剂过程中可能发生的晶型转变:

①降低粒径的操作:研磨以降低药物粒径是药剂学中经常采用的方法。通过研磨可以减少颗粒直径、使颗粒充分混合、增大颗粒比表面积。由于研磨过程赋与药物一定的能量，从而导致结晶度或晶型发生改变，因此在使用激烈的研磨时需特别注意结晶度(crystallinity)和晶型的转变。转型的原因------研磨提供的能量(压力、温度);转型的限速步骤---成核速度;产生的问题-------无定形或非晶态的产生

和辅料共研经常强烈地干扰药物的结晶转变

②制粒(granulation)过程的影响:在湿法制粒过程中，茶碱无水物在接触到水几秒钟后就开始转变为以水化物Chlorpromazine hydrochloride form II在压片过程中表现出叠片和capping现象，通过醇水溶液湿法制粒后，压片性能得到显著改善。这是由于在制粒过程中form II转化为更为稳定的Form I。可以认为：由于湿法制粒过程导致晶格结构的改变，改善了可压性，从而增强了内聚能。carbamazepine 在制粒过程中使用50%乙醇溶液后，无水物转变为二水化物，但制粒过程单独使用水或单独使用乙醇则均未发生此种转化。这是由于化合物在50%乙醇的溶解度是水中溶解度的37倍。采用50%乙醇溶液所获得的颗粒比用单纯溶剂得到的颗粒更硬，因此有更好的可压性

③干燥(drying):环境温度改变导致固体药物分子的晶格能量变化，从而发生晶型转变现象，如甲氧氯普胺、氯霉素和巯基嘌呤等。在颗粒的干燥过程中，发生的晶型转化现象数不胜数，例如：ampicillin三水化物在过分干燥的情况下转化为不稳定的无定形；theophylline水化物在干燥过程中转变为无水物等等。

喷雾干燥(spray-drying):通过控制喷雾干燥的操作条件，可能获得药物不同的晶型例如：phenylbutazone在二氯甲烷溶液中喷雾干燥，通过控制雾滴干燥温度在30-120℃之间，可获得三种不同的晶型。有时通过喷雾干燥将药物分散在辅料中，此时，相转变也有可能发生。例如：通过喷雾干燥，将sulfamethoxazole I型微囊化在CAP(醋酸邻苯二甲酸纤维素) 、滑石粉或胶体二氧化硅中，结果：在处方中增加CAP的量会导致无定形的增多；增加滑石粉的量会导致更多的晶型转变；而包含胶体二氧化硅的处方中没有发生相转变。

④压力(compression)Carbamazpine具有不规律的血药浓度，可归结为在压片过程中产生的不同晶型。使用单冲压片机压片，结果发现:二水化物表现出最好的可压性，但在压片过程中表现出晶型的转化；α型表现出最高的稳定性，但在压片过程中表现出粘冲；只有β型在压片行为和稳定型之间表现出最好的协调性。压片过程中的压力、能量、温度等都可能导致晶型的转化

⑤在水中混悬导致的晶型转化:在混悬液液体制剂中较为常见生物利用度好的磺胺-5-甲氧嘧啶多晶型物II，在混悬液中可转变成生物利用度差的水中稳定型，这样不仅破坏了混悬液的物理稳定性，也降低了药效。麦迪霉素的非晶型在水中经一段时间后会转化为晶型，溶解度下降，而在HPMC溶液中则溶解度不变，非晶型较为稳定。

防止转型的措施——高粘度溶液或添加高分子物质:例如：磺胺-5-甲氧嘧啶有亚稳定型II型和水中稳定型III型；加入高分子材料MC、PVP、阿拉伯胶等能有效延缓晶型转化原因：增加黏度阻碍药物分子的扩散从而影响晶核的长大、高分子材料在结晶表面的吸附

⑥湿度诱发的晶型转变:由于水蒸汽吸附在结晶表面，药物溶解在少量水中，在溶解和结晶的动态平衡中，药物以更稳定的结晶析出，于是导致晶型转变。这种转变对无定形及结晶度较低的结晶尤为重要。结晶中存在的无序结构，往往具有更大的表面积和更高的活化能，因此易于受少量水份的影响，导致结晶度增加或无定形向晶型转化。应特别注意原料和制剂的保存