CAS:1801747-42-1
品牌:MedChemExpress (MCE)
存储条件:Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.
生物活性:SHP099 是一种有效的、选择性的、可口服的 SHP2 抑制剂,IC50 为 70 nM[1]。 IC50 和目标:IC50:70 nM (SHP2)[1]
体外:SHP099 与 SHP2 的 X 射线共晶揭示了与碱性胺和 Phe113 主链羰基的新相互作用。 SHP099 抑制细胞增殖(KYSE-520 模型),IC50 为 1.4 μM。 SHP099 在 Caco-2 细胞中表现出高溶解性和高渗透性且无明显外排[1]。 SHP099 同时结合 N 端 SH2、C 端 SH2 和蛋白酪氨酸磷酸酶结构域的界面,从而通过变构机制抑制 SHP2 活性。 SHP099 通过抑制 RAS–ERK 信号通路抑制受体酪氨酸激酶驱动的人类癌细胞的增殖[2]。
体内:在单剂量 30 和 100 mg/kg(分别为红线和蓝线)后,在异种移植物中观察到药效学标记物 p-ERK 的剂量依赖性暴露和调节。每日口服剂量 10 或 30 mg/kg 分别产生 19% 和 61% 的肿瘤生长抑制。达到 100 mg/kg[1] 时肿瘤停滞。
激酶试验:使用其中0.5nM的SHP2与0.5μM的肽IRS1_pY1172(dPEG8)pY1222一起温育的测定来监测浓度为0.003-100μM的测试化合物(SHP099)对SHP2的抑制。在替代底物上孵育 30-60 分钟后,将 DiFMUP 添加到反应中并在 25 °C 下孵育 30 分钟。然后添加 5 μL 160 μM bpV(Phen) 溶液猝灭反应。使用酶标仪监测荧光信号,激发波长和发射波长分别为 340 nm 和 450 nm[1]。
细胞试验:将细胞接种到 96 孔板上的 100 μL 培养基中。细胞铺板后24小时添加不同浓度(1.25、2.5、5、10、20 μM)的SHP099。第 5 天,添加 50 μL Celltiter-Glo 试剂,并测定发光信号[1]。
参考详情:www.medchemexpress.com/SHP099.html
参考文献:
[1]. Garcia Fortanet J, et al. Allosteric Inhibition of SHP2: Identification of a Potent, Selective, and Orally Efficacious Phosphatase Inhibitor. J Med Chem. 2016 Sep 8;59(17):7773-82.
[2]. Chen YN, et al. Allosteric inhibition of SHP2 phosphatase inhibits cancers driven by receptor tyrosine kinases. Nature. 2016 Jul 7;535(7610):148-52.