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TCM2COVID：抗COVID-19的中医药及其机制与疗效数据库
https://doi.org/10.1002/imt2.42
RESEARCH ARTICLE
●2022年8月，成都中医药大学张杨团队在iMeta在线发表了题为“TCM2COVID: A resource of anti‐COVID‐19 traditional Chinese medicine with effects and mechanisms”的文章。
● 该研究系统收集抗COVID-19中医药方、草药、天然产物数据，开发了TCM2COVID数据库，为收录、查询和浏览抗 COVID-19中医药治疗方案提供了一个友好且实用的平台，并将有助于阐明新的抗COVID-19中医药疗法的作用机制，助力抗击新冠疫情。
● 第一作者：任丽萍、许乙、宁琳
● 通讯作者：黄健(hj@uestc.edu.cn)、邓科君(dengkj@uestc.edu.cn)、张杨(yangzhang@cdutcm.edu.cn)
● 合作作者：潘贤润、李昱辰、赵琪、庞博
● 主要单位：成都中医药大学中医药创新研究院、成都东软学院健康科技医疗学院、电子科技大学生命科学与技术学院
摘 要
在中国，中医药(TCM)已广泛用于新型冠状病毒肺(COVID-19)的预防、治疗和康复，并在抗击该疾病的斗争中发挥了重要作用。但是目前仍然缺乏一个用于收集和组织抗新冠肺炎病毒中药治疗的数据库。因此，本研究从专业文献、报告和各医疗机构的中医诊疗方案中系统收集抗COVID-19中医药方、草药、天然产物数据，开发了TCM2COVID数据库。当前版本的TCM2COVID数据库（1）收录了280多个中药配方（包括300多种草药），提供了详细的临床证据和治疗机制信息；（2）收录了超过80个天然产物，并提供详细潜在治疗机制信息；（3）嵌入了一个实用的Web服务器，用于复方相似性分析。总之，TCM2COVID为收录、查询和浏览抗 COVID-19中医药治疗方案提供了一个友好且实用的平台，并将有助于阐明新的抗COVID-19中医药疗法的作用机制，助力抗击新冠疫情。
TCM2COVID网址：http://zhangy-lab.cn/tcm2covid/
亮 点
● TCM2COVID 收录了280多种抗COVID-19的中药方剂（包括300多种草药），并提供了详细的临床证据和治疗机制信息；
● TCM2COVID收录了80多个天然产物，并提供了详细的潜在治疗机制信息；
● TCM2COVID嵌入了一个用于复方相似性分析的Web工具，用于查询与新方相似的已收录复方，为新方研究提供一个实用工具。
视频解读
Bilibili：https://www.bilibili.com/video/bv1wN4y157je
Youtube：https://youtu.be/W4wxHtkpDn8
中文翻译、PPT、中/英文视频解读等扩展资料下载
请访问期刊官网：http://www.imeta.science/
全文解读
引 言
新型冠状病毒肺炎（COVID-19）大流行已持续超过两年，对全球公共卫生构成严重威胁。截至2022年5月1日，全球已报告超过5亿确诊病例及600万死亡病例。目前，全世界的医务工作者和科学家仍在在为抗击新冠疫情而不懈努力。在中国，中医药(Traditional Chinese Medicine, TCM)已广泛用于COVID-19的预防、治疗和康复，并在与该疾病的斗争中发挥了重要作用。其中以“三药（金花清感颗粒、连花清瘟胶囊/颗粒、血必净注射液）”和“三方（清肺排毒汤、化湿败毒方、宣肺败毒方）”为代表的多种中药治疗方案已被推荐用于COVID-19的不同秉承，包括无症状感染期、临床治疗期和康复期。此外，韩国、日本等部分亚洲国家已部分采纳中医治疗方案。
目前，中国多家医院已经启动了一系列临床试验研究，以探究中医疗法对 COVID-19的疗效和安全性。目前已累积的临床证据表明，中医可有效减轻COVID-19临床症状、促进康复、改善胸部影像及抑制疾病进展，对新冠肺炎患者有显著的积极影响。与此同时，越来越多的机制研究表明，中医治疗不仅可针对病毒，还可以改善机体整体情况。而且，部分来源于中药材的诸多天然产物和衍生物（如黄芩苷-A、黄芩素、连翘苷、槲皮素和二氢杨梅素）已通过体外实验和/或生物信息预测（网络药理学分析、分子对接、虚拟筛选等）等方式显示出潜在的抗SARS-Cov-2能力。总结目前的研究证据，中医药疗法的作用和机制主要包括：通过靶向病毒或宿主关键分子（S蛋白、ACE2、3CLpro、PLpro和RdRp、TMPRSS2等）抑制病毒的侵袭和复制；通过靶向各种免疫因子来调节免疫和炎症反应；改善并发症的症状（图 1）。
最近，部分研究已开始尝试收集中药方剂，系统探索中药方剂的潜在机制，筛选抗击COVID-19的关键草药和成分。但是目前仍然缺乏一个用于收集和组织抗新冠肺炎病毒中药治疗的数据库。在此，我们开发了TCM2COVID数据库用于收集抗COVID-19中药方剂、天然产物和草药资源数据，旨在为高效查询、浏览和分析抗COVID-19中药治疗方案提供一个公益性平台。
图1. 中医治疗的治疗机制
结 果
数据库网站界面
TCM2COVID提供了一个简便的网站界面，使用户能够检快速索抗COVID-19中医治疗方案数据（图 2）。通过导航栏，用户可以轻松链接到搜索、下载、web服务器和统计页面。搜索页面中，用户可以通过输入关键字（英文、中文、拼音或拉丁名）轻松查询中药方剂、草药和天然产物，并且在主页上，用户还可以通过点击相应的超链接浏览数据库中的中药方剂、草药和天然产物数据。统计页面展示了数据库收录的中药方剂、草药和天然产物的各项统计数据。下载页面可供所有数据下载。同时，为方便用户，TCM2COVID提供了一个用于复方相似性分析的Web服务器页面，用户可以上传自己药方的药材列表进行复方相似度分析，结果在Result页面以气泡图的形式呈现。此外，TCM2COVID还在使用说明页面上提供了详细说明和示例。
图2. TCM2COVID 的网站界面
用户可以通过导航栏链接到搜索、下载、web服务器、统计和帮助页面
图3. Search页面、Result页面和Detail页面（以血必净注射液为例）
数据查询与结果展示
为了方便用户查询和浏览数据，TCM2COVID在查询页面提供了三种不同的查询方式，包括“药方查询”（通过输入中文名称或拼音名称搜索方剂），“天然产物查询”（通过输入其英文名称、分子式或PubChem CID搜索天然产物）和“草药查询”（通过输入其英文名称、中文名称或拼音名称来搜索草药）（图3）。查询结果的摘要显示在“结果”页面上的表格中。具体的药方、天然产物和草药条目的详细信息可以通过单击“more”在“详细信息”页面上查看。对于药方，详细信息页面显示了药方的基本信息（名称、剂型、该配方中包含的草药等）、COVID-19治疗信息（病毒、IC50 (EC50)或剂量、症状改善、潜在机制等）和参考文献。对于天然产物，详细信息页面显示天然产物的基本信息（天然产物名称、2D结构、分子式、SMILES、原始草药等）、COVID-19治疗信息（病毒、疗效、剂量、是否为生物信息预测等）以及参考文献信息。对于草药，详细页面显示了草药的基本信息（名称、性质、归经、适应症等）和相关成分列表。同时，TCM2COVID在详情页面上提供了一个嵌入式Web工具，以呈现草药与药方或天然产物之间的关系。用户可以通过将光标移到图上相应位置来查询显示感兴趣的相互关系。
用于复方相似性分析的Web服务器
为方便用户，TCM2COVID嵌入了一个用于复方相似性分析的Web服务器（图 4）。首先，用户可以在查询窗口中填写查询配方的药材清单（输入药材英文名、中文名、拼音名或ID）。用户还可以设置p值的阈值（Fisher 精确检验）。分析完成后，结果将在“结果”页面上以气泡图的形式呈现。气泡的大小代表FS分数，气泡的颜色代表FS分数的显着性。相关的图及数据表均可下载。
图 4. 用于复方相似性分析的网络服务器示意图
讨 论
在中国，中医药在抗击COVID-19的斗争中发挥着重要作用，一些研究开始通过系统分析抗COVID-19的中药方剂来研究中药的综合治疗机制。其中，Zhang等人开发了一个名为soFDA的综合平台，该平台整合了病-证-方关联网络，为中医药提供了一系列精细的网络分析工具。用户可以使用该平台查询和分析潜在的COVID-19中药方剂。但综合来看，目前仍然缺乏可用于系统存储和收集抗COVID-19中医治疗的专业数据库。因此，本研究开发了TCM2COVID数据库，用于系统收集的抗COVID-19 中药方剂、天然产物和草药资源。该数据库可为TCM及COVID-19相关研究提供有力的工具与扎实的数据储备。
尽管目前已有大量中医药疗法被批准用于治疗COVID-19，但中医药的安全性和有效性在全球医学领域仍存在争议。由于缺乏高质量及经过严格同行评审的临床试验，同时中医药治疗的作用机制仍然远未清晰，一些研究人员也提出应谨慎使用草药治疗COVID-19。不幸的是，这种争论最近变得政治化了，使中医药抗击疫情被异化为政治主张的问题，这种意识形态的对抗扭曲了医学研究真正应该关注的核心，并严重阻碍了中医药参与抗击COVID-19的进展。不过目前已有诸多研究开始呼吁打破中西医之间的界限，提出应尝试中西医结合，更好地控制疾病进展和病后综合征。而某种意义上，本研究开发的TCM2COVID数据库同样是帮助解决目前围绕中医疗法的效果和机制的争议的有用工具。
当前版本的TCM2COVID数据库仍有一些局限。首先，因为大多数原始文献或资料没有提供中药配方的草药比例和重要性的信息（例如“君、臣、佐、使”原则），所以目前数据库中还未系统收录中药方剂的相关信息。同时，在临床上，一些中医治疗方案通常与西药联合用药，因此与之相配合的西医治疗方案也应收集在数据库中。总之，为了弥补上述数据的局限，我们将在未来继续收集和整理这些信息并持续更新TCM2COVID数据库。
当前版本的TCM2COVID收录了来自文献和医疗卫生机构推荐的中药方剂和天然产物数据。其中，数据库收录的中医治疗方案及机制信息可为研发新的抗COVID-19中医治疗方案提供理论依据。其次，数据库中抗COVID-19中医药治疗临床试验数据和疗效的不断积累，也必将为该病的临床研究和治疗提供参考依据。此外，为了方便用户，TCM2COVID还推出了一个用于复方相似性分析的网络服务器，其为查询、分析和可视化与用户提供的复方相似的已收录配方提供了一个有用的平台，是基础和临床研究新的抗COVID-19中药方剂的有用工具。
结 论
综上所述，TCM2COVID收录了280多种中药方剂（包括300多种草药），并提供了方剂相关的详细的临床证据和治疗机制信息；收录了80多种具有详细治疗机制的天然产物数据。总之，该数据库为收录、查询和浏览抗COVID-19中医治疗方案提供了一个用户友好且实用的平台，有助于研发新的抗COVID-19中医方案及阐明其作用机制。
方 法
⬤ 抗COVID-19中药方剂数据收集
TCM2COVID数据库中的中药配方数据主要来源于同行评议文献以及公共医疗卫生机构(国家和地方各级卫生健康委员会、医院和中医药研究机构等)推荐药方（图5A）。数据库共收集到中医方剂287个，其中经典名方109个，各级卫健委发布的《新冠肺炎诊疗方案》来源的方剂143个，国医大师开方35个。数据库还收集了方剂的详细的临床证据和治疗机制信息，如“潜在机制”、“改善的症状”、“IC50(EC50)或剂量”和“中国临床试验信息(来自中国临床试验注册中心)”(图5B)。此外，在287个中药配方中，还包含6个可使用于SARS治疗的方剂。
⬤ 抗COVID-19天然产物数据收集
TCM2COVID数据库中的天然产物是从同行评议文献种收集的（图 5A）。共收集到84个天然产物；其中，48个天然产物具有抗SARS-CoV-2活性，29个天然产物具有抗SARS-CoV活性，2个天然产物具有抗MERS- CoV活性，4个天然产物同时具有抗SARS- CoV和抗SARS-CoV-2活性，1个天然产物同时具有抗 MERS- CoV和抗SARS-CoV-2活性。本研究还从文献中收集了天然产物相关的“潜在机制”和“IC50 (EC50)或剂量”的信息（图5B）。此外，数据库还收录了14个计算机方法（网络药理学分析、分子对接和虚拟筛选等）预测到的天然产物西信息。
⬤ 抗COVID-19草药数据
所有收录的中药方剂和天然产物共涉及313种草药。本数据库还从Herb数据库、SymMap数据库、TCMID 2.0数据库及ETCM数据库(图5B)收集了关于草药的“属性”、“归经”、“入药部位”、“适应症”和“成分”等相关信息。同时，为了将草药和天然产物数据归一化到权威的参考数据库，TCM2COVID将所有草药映射到HERB数据库（Herb id），将所有天然产物和草药成分数据映射到NCBI PubChem数据库（PubChem CID）。
图5. 中药方剂、草药和天然产物数据的收集、注释和组织
(A)数据库架构示意图，包含数据收集、数据组织和数据呈现三个部分。(B)中药方剂、草药和天然产物数据的统计、注释和组织结构.
⬤ 复方相似性分析流程
TCM2COVID推出了一个用于药方相似性分析的web服务器（图 4）。首先，改工具使用复方相似度(FS)分数来量化查询的药方q和收录的药方i之间的相似度，FS分数由Jaccard相似性系数计算得出:
其中Lq是查询药方q的中草药列表，Li是收录药方i的草药列表。此外，该工具采用Fisher精确检验估计查询药方与收录药方之间相似性的显著性
⬤ 网站构建
数据库前端：采用了三种编程语言HTML+CSS+JavaScript来为用户提供良好的体验。平台的网络服务由EngineX（Nginx）提供。数据库后端：采用PHP+MySQL架构，查询速度快，数据安全性高。另外，网站使用自响应式布局，与手机端和电脑端相互兼容。而前端后端之间采用Smarty分割，分开了逻辑程序和外在的内容，有利于后期对网站的管理与维护。
引文格式
Liping Ren, Yi Xu, Lin Ning, Xianrun Pan, Yuchen Li, Qi Zhao, et al. 2022. TCM2COVID: A resource of anti-COVID-19 traditional Chinese medicine with effects and mechanisms. iMeta 1: e42. https://doi.org/https://doi.org/10.1002/imt2.42
作者简介
任丽萍（第一作者）
● 成都东软学院健康医疗科技学院讲师
●毕业于电子科技大学生命学院，生物信息学方向，现在主要从事生物大数据的分析等相关教学及科研工作
许乙（第一作者）
● 电子科技大学生物-信息复合培养实验班2019级本科生，目前拟前往清华大学生命科学联合中心攻读博士学位
宁琳（第一作者）
● 电子科技大学副教授
●主要研究方向为RNA、疾病和药物的数据资源开发以及计算预测研究等，主要研究成果以第一作者或通讯作者身份发表在Nucleic acids research, Briefings in bioinformatics, International journal of biological science等期刊
黄健（通讯作者）
● 教授、博导、教育部新世纪优秀人才，电子科技大学信息生物学研究中心主任、生命科学与技术学院副院长、四川省生物信息学学会副理事长
●聚焦生物淘选技术的信息平台建设、数据挖掘与专业软件开发，致力于人工智能驱动的转化医学实践，在Signal Transduction and Targeted Therapy（最新影响因子38.104）、Nucleic Acids Research（最新影响因子19.16）、International Journal of Biological Sciences（最新影响因子10.75）等国际重要专业期刊发表论文90多篇，获得四川省科技进步三等奖一项，四川省教学成果二等奖两项
邓科君（通讯作者）
● 电子科技大学副教授
●主要研究方向包括：运用植物化学、分子生物学和生物信息学等多学科技术，以中药植物资源为研究对象，开展植物资源及品质评价、植物代谢调控元件的挖掘和药用成分分子作用机理等方面的研究，致力于中药（药食两用）的交叉学科的深度挖掘
张杨（通讯作者）
● 成都中医药大学副教授
●主要研究方向包括：运用机器学习和深度学习等信息技术开发生物医学相关预测方法；收集整理各种生物分子相关数据信息，构建公共数据库及分析平台。目前已开发了多个生物医学相关数据库、算法及分析平台，为来自30多个国家和地区的科研人员提供服务。主要研究成果以第一或通讯作者发表在Nucleic Acids Research, Briefings in Bioinformatics, Bioinformatics等杂志
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期刊简介
“iMeta” 是由威立、肠菌分会和本领域数百位华人科学家合作出版的开放获取期刊，主编由中科院微生物所刘双江研究员和荷兰格罗宁根大学傅静远教授担任。目的是发表原创研究、方法和综述以促进宏基因组学、微生物组和生物信息学发展。目标是发表前10%(IF > 15)的高影响力论文。期刊特色包括视频投稿、可重复分析、图片打磨、青年编委、前3年免出版费、50万用户的社交媒体宣传等。2022年2月正式创刊发行！
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