铜死亡的触发和检测方法及铜的稳态调节在抗肿瘤中的应用 - MedChemExpress

随着铜死亡机制的确立[1][2]，相关研究也愈发受到各大期刊的 “宠爱”，然而最吸引人的便是借助铜死亡这把利剑，刺向肿瘤细胞！那么今天这期铜死亡 “爆红” 的背后故事就从肿瘤细胞的铜稳态开始吧~

▐  肿瘤细胞的铜稳态

铜是人体所需必需酶的辅助因子，可通过跨浓度梯度作用维持其稳态。通常情况下，细胞内铜浓度保持在极低水平，在癌细胞中也是如此，铜离子的正常功能依赖于集中不同类型蛋白质的相互作用：铜经由血液系统运输，被转送到细胞表面。Cu2+ 会被膜表面 STEAP 蛋白催化还原为 Cu+，而具备更强的细胞毒性。进入细胞的铜离子，依次通过 COX17 和 SLC25A3 穿过线粒体外膜和线粒体内膜，进入线粒体基质。
当然，还在细胞质的铜离子也会与铜离子螯合剂 GSH 和 MT 结合，中和铜的细胞毒性，或被铜离子伴侣 CCS 携带至 SOD1，调节细胞内活性氧平衡，多种环节共同参与细胞铜稳态的调节[2]。

图 1. 肿瘤细胞中铜离子的稳态调节[2]。

▐  铜的稳态失调
铜稳态的失调会导致细胞代谢紊乱。当铜离子因离子载体或转运蛋白过度积累后，一方面，FDX1 将 Cu2+ 还原成更具毒性的 Cu+，抑制线粒体呼吸相关的铁硫簇蛋白 (Fe-S Cluster) 的合成，引起蛋白质毒性应激反应，最终导致细胞死亡[1]。
 
另一方面，FDX1 作为蛋白质硫辛酰化修饰的上游调节因子，参与调节 DLAT 的硫辛酰化[1][3]。Cu2+ 可以直接结合并诱导 DLAT 的异聚化，这种不溶性 DLAT 的增加导致细胞蛋白毒性应激，诱导细胞死亡。

图 2. 铜诱导的细胞死亡的示意图[3]。

 肿瘤治疗的战斗向来困难重重，铜死亡的研究为其提供了一种新的杀死肿瘤的方式。那么如何触发铜死亡这一利器为我们所用呢？
总的来说，可以通过提高细胞内游离铜离子浓度，从铜的吸收、输出和储存等方面来触发铜死亡。铜离子进出细胞由铜离子转运蛋白 SLC31A1 和 ATP7B 控制。可通过：
(1) 过表达 SLC31A1，摄取更多铜离子；
(2) 敲低 ATP7B，减少铜外流，调节细胞内铜离子浓度；
(3) 利用铜离子载体如