在当今生物医药界,ADC 堪称是“顶流巨星”。因其兼具靶向特异性与高效杀伤性,常被形象地誉为“生物导弹”和“魔法子弹”。 它的出现,无疑为癌症治疗领域投射下了一束新的希望之光! 在这过程中,抗 Payload 抗体作为关键的分析工具,其重要性也不可忽视……
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“顶流巨星”:ADC
抗体偶联药物 (Antibody–Drug Conjugates,ADC) 由靶向特异性抗原的抗体药物和载荷通过连接子偶联而成,兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性[1]。
ADC 的结构组成包括抗体或抗体片段 (Antibody),连接子 (Linker),具有细胞毒性的小分子化合物 (Payload) (图 1)。
表 1. ADC 各组分特点及应用。
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ADC 抗癌机理/作用步骤
ADC 设计的核心思想是提高治疗指数 (最大耐受剂量与最小有效剂量之比),而传统化疗中使用的细胞毒性药物的治疗指数通常较低。因此,单抗被用作特定载体,以最佳方式将细胞毒性有效载荷递送至目标癌细胞,同时使正常细胞相对不受损害,这通常涉及以下步骤:
首先,① ADC 与抗原进行特异性结合,形成抗原-ADC 复合物迅速内化到内体囊泡中 ②。在这种酸性和富含蛋白水解的环境中,会发生降解 ③,导致细胞毒性化合物在细胞内释放 ④。与靶标的相互作用 ⑤。一部分有效载荷可能在细胞外环境 ⑥ 中被释放,随后通过旁观者效应被邻近细胞摄取 ⑦。
目前常用的 Payload 明星分子主要分为针对 DNA 和针对微管蛋白两大类:
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针对 DNA 的 Payload
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这类 Payload 主要通过干扰 DNA 的合成或功能来诱导细胞凋亡。它们能够直接作用于癌细胞的 DNA,导致 DNA 损伤或复制受阻,进而触发细胞死亡机制。
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代表分子:DXd、SN-38。
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针对微管蛋白的 Payload
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这类 Payload 主要通过干扰微管蛋白的功能来破坏细胞的骨架结构,从而阻止细胞分裂和增殖。
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代表分子:Auristatins (MMAE、MMAF)、美登素衍生物 (DM2,DM4) 和艾日布林 (Eribulin) 等。
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抗 Payload 抗体
为助力 ADC 的药代动力学分析,MCE 推出多款抗 Payload 抗体,能够特异性地识别并结合 ADC 药物中的小分子毒素 (Payload),从而助力 ADC 药物的表征、分析以及疗效评估。
验证数据
(1)DXd Antibody (YA897) : HY-P81054
(2)SN38 Antibody (YA923): HY-P81248
(3)Eribulin Antibody: HY-P83691
更多增值服务:
MCE 还提供高品质、高效价、高纯度的 ADC 抗体和相关 ADC 产品,可作为阳性对照用于药物效果评价等相关科学研究。产品类型包含 HER2、EGFR、CD20、VEGFR、TNF-α 等在内的多个热门靶点,全面助力您的临床前研究!
靶点 | 名称 | 类型 | 毒素分子 |
HER2 | HY-P9907 | Antibody | / |
HER2 | HY-138298A | ADC | Dxd |
CD79b | HY-P99042 | Antibody | / |
CD79b | HY-132253 | ADC | MMAE |
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03 应用场景有哪些?
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ADC 药代动力学 PK 分析
ADC 的药代动力学 (Pharmacokinetics, PK) 与未偶联的单克隆抗体有许多相似的地方,例如半衰期长、清除率低等。然而,偶联小分子药物导致 ADC 异质性增加。因此,必须评估多种分析物以揭示 ADC 的 PK 特征。
常用于表征 ADC 药物 PK 特征的分析物:
常用于表征 ADC 药物 PK 特征的分析物包括偶联抗体 (至少偶联一个小分子毒素的抗体) 、总抗体 (偶联和未偶联小分子毒素的抗体) 、结合型小分子毒素、游离小分子毒素及其类似物。
在 ADC 的 PK 研究中,抗 Payload 抗体可用于监测偶联抗体在体内的浓度变化、分布情况及清除速率等。这些信息对于优化给药方案、确保 ADC 以适当的浓度到达靶点至关重要。通过结合基于配体结合分析 (LBA) 和液相色谱-串联质谱检测 (LC-MS/MS) 等多种分析技术,可以对 ADC 的 PK 特征进行全面评估,包括 ADC 的异质性、代谢途径及代谢产物等。
表 2. ADCs 待测物及常用分析方法[3]。
在 LBA 中,抗 Payload 抗体常被用作捕获试剂,用于从复杂的生物样品中特异性地捕获结合了 Payload 的抗体,即偶联抗体。这种捕获机制基于抗原-抗体间的特异性结合,能够高效地将偶联抗体从其他未偶联的抗体、游离的 payload 或其他生物基质中分离出来。
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DAR 值定性分析
DAR 值 (Drug-to-Antibody Ratio),即药物抗体比,是指每个抗体分子上连接的毒性药物分子的平均数目。DAR 值不仅决定了小分子毒素的载量,还显著影响 ADC 在体内的分布、清除速率 (PK 特征) 以及整体的安全性和有效性[5]。
相关研究表明,当 DAR 值为 2~4 时,ADC 药物能展现出最佳的治疗效果。这是因为在这个范围内,ADC 能够平衡药物的有效性和安全性,确保足够的药物分子进入肿瘤细胞,同时避免对正常细胞的过度毒性。
增加 DAR 值可以提高肿瘤细胞内毒素分子的浓度,从而增强肿瘤杀伤能力。然而,过高的 DAR 值可能导致药物聚集,反而降低药物的靶向性和疗效。此外,当 DAR 值过高时,ADC 药物的免疫原性会增加,引起免疫系统的识别,从而加快药物清除速度。
抗 Payload 抗体在检测偶联抗体的同时,也有助于评估 ADC 的 DAR 值。通过比较捕获到的偶联抗体数量与总抗体数量的比例,可以推算出 DAR 的分布和平均值,进而评估 ADC 的均一性和效力。
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小结
近年来随着 ADC 药物的飞速发展,也催生了偶联药物技术领域形成了“万物皆可偶联”的态势,即我们通常所说的 XDC。XDC 药物的“公式”:靶向肿瘤的载体(Carrier) + 诱导多种生物学功能的载荷 (Payload) +二者的连接子 (Linker)[2]。
MCE 提供高质量的抗 Payload 抗体产品,不仅极大地助力当前 ADC 药物研发的进程,预示着在更前沿的 XDC 的征途上,这些产品有望发挥更为关键且广泛的作用。
参考文献:
[1] Fu Z, et al. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022 Mar 22;7(1):93.
[2] Dumontet C, et al. Reichert JM, Senter PD, Lambert JM, Beck A. Antibody-drug conjugates come of age in oncology. Nat Rev Drug Discov. 2023 Aug;22(8):641-661.
[3] Gorovits B, et al. Bioanalysis of antibody-drug conjugates: American Association of Pharmaceutical Scientists Antibody-Drug Conjugate Working Group position paper. Bioanalysis. 2013 May;5(9):997-1006.
[4] Lin K, et al. Pharmacokinetics and ADME characterizations of antibody-drug conjugates. Methods Mol Biol. 2013;1045:117-31.
[5] Zuo P. Capturing the Magic Bullet: Pharmacokinetic Principles and Modeling of Antibody-Drug Conjugates. AAPS J. 2020 Aug 6;22(5):105.