基于时间结构的独立成分分析（tICA）揭示了蛋白质波动的缓慢动力学: 域运动的情况

原文链接：Slow dynamics in protein fluctuations revealed by time-structure based independent component analysis: The case of domain motions

摘要

这篇文章介绍了一种全原子分子动力学 (MD) 模拟和基于时间结构的独立成分分析 (tICA) 研究长时间尺度的蛋白质动力学的方法。作者选择了赖氨酸，精氨酸，鸟氨酸结合蛋白 (LAO) 作为靶蛋白，并将LAO在开放状态下的结构域运动作为研究对象。首先，在600 ns内对显式水中的LAO进行MD模拟，观察到LAO的慢速和大幅度的域运动。通过刚体域分析提取域运动后，将tICA应用于所获得的刚体轨迹，从而按时间尺度递减的顺序产生LAO域运动的慢速模式。和主成分分析（PCA）方法进行对比，发现tICA检测到的最慢模式不是由PCA确定的最大振幅模式所描述的闭合运动，而是具有数十纳秒时间尺度的扭曲运动。结果表明，tICA在描述和分析蛋白质慢动力学（指长时间尺度的背景下，蛋白质的动力学特征）方面具有广阔的应用前景。

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1 概述

首先，为了避免产生误解，对原文中经常提到一个词“Slow dynamics"说明，这里中文直译过来是指“缓慢动力学”，实际上，是指长时间尺度的背景下，蛋白质的动力学特征，如构象闭合和扭曲等等运动模式。

作者首先提出了缓慢动力学研究的必要性和意义，以及PCA作为一种常用方法的优缺点，发现由PCA所产生的几个主要成分（PCs）之间并不独立，导致蛋白质动力学的线性分解效率不高。

于是列举了独立成分分析（ICA）的研究案例，说明该方法在提高线性分解效率中的实际意义，例如对构象行为的描述，然而，以往的ICA研究是静态的，缺少时域研究。

因此，作者以模拟轨迹的动力学信息研究蛋白质的长时间尺度的动力学（慢动力学），考虑到了时域状态，因此称之为tICA。

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2 材料与方法

2.1 分子动力学模拟

在显式水中进行LAO的无配体全原子MD模拟（PDB code: 2LAO），一共包含238个氨基酸残基喝3649个原子。

其他参数：

时长：600 ns

力场：CHARMM22/CMAP

水模型：TIP3P

在最速下降算法进行能量最小化后，使用谐波约束进行100 PS非氢原子的NPT系统平衡（1 bar，300 K），力常数为1 kcal/mol/0.1 nm（注意这里0.1nm应写成1埃米）。100 ps内谐波约束逐渐降低为零，再进行500 ps无约束平衡，最后进行600 ns模拟。

图1 (a）表示LAO的初始结构由两部分组成，较大的区域亚基顺序为1-90和191-238（蓝色），小区域为91-190（红色），（b）表示 600 ns的Cα骨架均方根波动，分别为整体（黑色），大区域（蓝色），小区域（红色）以及整体的10 ns移动平均值（灰色）。

2.2 刚体域（Rigid-body domain）分析

为了消除LAO的域内运动（即蓝色，红色部分各自本身的运动），关注域间运动（蓝色和红色部分之间的构象运动），对全原子模拟的轨迹进行了刚体域分析。使用LAO的两个域的初始结构作为模板结构，将全原子轨迹转换为刚体轨迹，即两个域的刚体运动，因此系统的内部自由度大大减少到六个。

然后，对角化刚体运动轨迹组成的矩阵。以PCA为例，LAO域运动的6个模式被导出为含有非零特征值的特征向量（PCs）。

2.3 独立成分分析

ICA是一种统计和计算技术，用于揭示观测到的多变量数据的隐藏因素（独立分量（ICs）），广泛应用于信号处理、人工神经网络、统计学、信息论等领域。ICA可以看成PCA的拓展，要求尽可能的让ICs之间相互独立。

区别于传统的多元数据静态特性的ICA，本文结合了Molgedey和Schuster提出的利用时间序列的方法，这里称之为tICA。下面介绍了tICA的原理：

首先，tICA在n维实数时间序列（）的应用（上标t表示转置）需要两个协方差矩阵，分别是时刻t以及Δt=t0滞后时间的：

非时滞协方差矩阵：