任务如何影响功能磁共振成像功能连接(fMRI-FC)的可靠性？

摘要

尽管功能磁共振成像-功能连接(fMRI-FC)在生物标志物研究中的应用越来越受到关注，但传统采集方法的低测量可靠性可能会限制其应用。已知影响FC可靠性的因素包括扫描长度、头部运动、信号特性(如时间信噪比tSNR)和采集状态或任务。由于任务对信号的影响因区域而异，它们可能对整个大脑FC的可靠性产生不同的影响，因此研究设计中的任务选择是一个非常重要的决策因素。在这里，本研究使用密集采样的Midnight Scan Club(MSC)数据集(该数据集包含10名健康成人5小时的静息态和6小时的任务态fMRI数据)来研究任务对FC可靠性的区域效应。此外，本研究进一步考察了BOLD信号特性如何影响tSNR(即时间平均信号(tMean)和时间标准差(tSD))在整个大脑中的变化、与FC可靠性的关联以及如何受任务调节。研究结果发现，相对于静息态，任务态增强了FC的可靠性，并增加了特定任务参与区域的tSD。然而，在任务参与区域之外的任务期间，FC信号的变异性和可靠性普遍受到影响。从本研究的分析中可以观察到，信号变异性是FC可靠性的最主要驱动因素。总的来说，本研究结果表明，任务选择对可靠性有重要影响，我们需要在研究设计中加以考虑，从而最大限度地提高感兴趣网络的可靠性。

引言

功能连接(FC)通常通过计算来自大脑不同部位fMRI时间序列之间的相关性来反映相对稳定和动态变化的特征。由于fMRI-FC能够稳定地捕捉到脑功能组织的个体间变异性，因此人们对描述与精神疾病和神经系统疾病相关的脑网络变化，以及开发诊断和治疗的生物标志物方面表现出极大的兴趣。尽管fMRI-FC的临床潜力令人兴奋，但可重复性和再现性方面的挑战阻碍了其临床转化。传统采集方法的测量可靠性一直被认为是一个挑战，因为这一特性给效应量设置了上限，不仅影响了研究效力，而且可能影响再现性。此外，低可靠性限制了临床应用，可靠的个体内测量对于诊断、治疗决策或治疗效果的表征至关重要。因此，更好地理解影响FC可靠性的因素有助于改进该领域的实验设计。

重测信度通常指在相似条件下重复测量时产生相似结果的程度，而有效性是指测量评估感兴趣结构的能力。BOLD fMRI本质上是一种包含噪声的测量方法，已知有多个因素会影响测量的可靠性和有效性。此外，头部运动会导致功能连接组的系统性变化，从而降低有效性，但可能会人为地增加可靠性。FC通常使用相关性来计算，随着样本量的增加，相关性计算变得更加准确，并且有研究表明FC的可靠性会随着获得的时间点数量的增加呈渐近增长。已知影响FC可靠性的另一个因素是任务，研究显示在比较整个连接组和特定子网络的任务态和静息态采集时，FC可靠性存在差异，但据我们所知，可靠性变化与区域任务效应之间的关系尚未得到全面探索。

任务对FC可靠性的影响是一个非常重要的考虑因素，因为扫描时间是有限的，而且任务又是实验者可以控制的因素。虽然典型的fMRI扫描长度包括每人10分钟的数据采集，但更长的采集长度(大于30分钟)会渐近地增加可靠性。然而，长时间的静息态扫描容易受到头动和不受控制的睡意变化的影响。任务越来越多地被用作静息态采集的替代方法，以增加参与者的参与度、减少头动并诱发感兴趣的状态。许多研究通过多个静息态和任务态采集来获得fMRI数据，并将这些数据串联起来以增加数据量和提高测量可靠性。这项工作强调了考虑任务如何影响fMRI-FC测量的重要性。

不同脑区的FC可靠性存在差异，在由于磁敏感伪影导致的高信号衰减区域，包括眶额叶皮层和前颞叶区域，FC的可靠性特别低。时间信噪比(tSNR)，即信号均值与时间标准差(tSD)之比，与整个大脑FC可靠性的变化有关，尽管这种关系是非线性的。任务与BOLD信号变化的增加和减少有关，这是tSNR的一个组成部分。在这里，本文考察了BOLD信号变化是否与任务驱动的FC可靠性变化相关。

本研究利用Midnight Scan Club (MSC)数据集考察了任务如何影响大脑皮层表面和功能网络中的区域FC可靠性。该数据集提供了相对较长的任务态和静息态数据时间序列，从而能够相对准确地估计重测可靠性。先前的研究强调了采集时间与可靠性之间的关系。鉴于MSC数据集位于渐近可靠性曲线的较高范围内，因此任务和FC可靠性之间的分析受扫描长度的影响较小。本研究假设旨在引发特定脑区的任务状态可能会增强这些区域内的FC可靠性。为了进一步阐明影响FC可靠性的因素，本研究考虑了任务效应和BOLD信号特性，特别是均值信号和tSD(表1定义了本研究所使用的测量指标)如何与可靠性相关联。总的来说，本研究结果表明任务可能会以一种高度特定于区域的方式影响FC的可靠性，并且有助于了解使用任务进行FC研究的利弊。

表1.fMRI测量术语表。

方法

参与者

本研究使用了开源MSC数据集。当前分析使用了来自9名健康成年人(男性5人，女性4人)的数据，年龄在24-34岁之间(平均年龄为29.3岁；标准差为3.5)。其中两名参与者是Gordon等人最初MSC研究的作者。在最初的MSC研究中，共有10名成年人(男性5人，女性5人)参加了12个独立的sessions。在前两个sessions期间，该研究收集了四个T1加权图像、四个T2加权图像、四个MR血管成像和八个MR静脉成像。在后十个sessions中，该研究收集了fMRI数据。

静息态与任务态fMRI

休息

在静息态扫描中，要求参与者注视黑色背景上的白色十字架。这些数据是在十天内收集的，每个session连续采集30分钟，共计300分钟。

运动任务

该运动任务改编自人类连接组项目，在每个运动block中，要求参与者紧闭或放松他们的左手或右手、弯曲和放松他们的左脚或右脚，或摆动他们的舌头。每个运动block都以一个持续2.2s的提示开始，指示参与者执行所需的运动。在这个指示之后，屏幕中央呈现一个固定的插入符号((^)符号)，每隔1.1s闪烁一次，参与者执行所需的动作。每个block总共有12个动作，并且每个任务运行包括2个手部、脚部或舌头运动类型的block，以及3个静息block(共15.4s)。每个session进行了两轮运动任务，共计78min。

语言任务

语言任务改编自Dubis等人(2016)的研究，该任务由同一运行中呈现的两个混合block和事件相关任务组成。第一个任务是空间一致性判别任务，要求参与者判断呈现的点阵图案是随机排列还是同心圆排列。第二个任务是词语辨别任务，参与者需要判断呈现的单词是动词还是名词。每个block以一个持续2.2s的提示开始，告知参与者即将执行的任务，并以一个持续2.2s的提示结束每个block。空间一致性和词语任务的block都包含30个试次(一半是同心圆，一半是非同心圆，一半是名词，一半是动词)，刺激呈现时间为0.5s。每个运行包含每个任务两个block，总时长为14.2min，每个任务block之间有44s的静息期。在这项任务中，每个参与者决策所用的手指在不同session中进行了平衡。每个session进行了两轮语言任务，总时长为142 min。

记忆任务

偶发编码或记忆任务要求参与者观看24张面孔、场景或单词的图像，每种重复3次（例如，首次呈现、第二次呈现和第三次呈现）。刺激呈现时间为1.7s，间隔时间在500-4900ms之间。对于面孔测试，参与者需要判断呈现的面孔是女性还是男性；对于场景测试，参与者需要判断呈现的场景是户外还是室内；对于单词测试，参与者需要判断呈现的单词是抽象的还是具体的。无论每种刺激呈现多少次都要求参与者尽快做出反应。参与者使用光纤反应盒进行反应。与语言任务一样，按键手指在不同session中进行了平衡。每个session进行了三次记忆任务，共计131 min。

数据和代码可用性

MSC数据集来自OpenNeuro(https://openneuro.org/datasets/ds000224/)。本研究中使用的Python、R和MATLAB脚本可在https://github.com/BrayNeuroimagingLab/BNL_open上获取。

评估静息态下FC的可靠性

采用重测相关(FC-TRC)和组内相关(ICC)两种指标评估静息状态下的FC可靠信。在删减完整的静息数据后，采用分半法(split-half sessions)的方式计算了大约4000个时间点的顶点功能连接体。将数据分为sessions 1-5和sessions 6-10两个部分。然后，在每个顶点处计算两个分半连接体之间的空间Pearson相关性，得出了每位参与者的重测顶点表面图。使用ICC(ICC(2，1))计算了整个数据集在1000个分区水平上的边缘FC可靠性。ICC(2，1)被定义为具有随机误差源的评分者之间的绝对一致性。使用ICC MATLAB工具箱(The MathWorks Inc.，2022b)计算ICC(2，1)。ICC(2，1)在数学上定义为：

与先前的研究一致，ICC的范围如下：不可靠(0＜ICC≤0.4)、一般(0.4＜ICC≤0.59)、良好(0.6＜ICC≤0.74)和极好(ICC≥0.75)。

FC可靠性与BOLD信号特性的关联

针对静息态和所有三个任务，本研究计算了FC-TRC与BOLD信号特性之间的关系。对于tSNR，在目测线性拟合不合适后没有进行线性模型拟合。本研究通过1000个区域的FC-TRC线性回归来确定tMean和tSD之间的关系。对于tMean、tSD和tSNR，重复该分析，但排除了可靠性较低的网络(边缘A、B和C)。使用tMean和tSD对任务数据进行类似的分析。此外，本研究还在网络水平上对tSNR和FC-TRC进行了线性回归分析，同样排除了边缘网络A、B和C，以提取可在不同网络之间进行比较的标准化β系数。

任务回归和任务效应的一般线性模型设计

为了研究非共享效应驱动的功能连接(FC)模式，并避免相关性被夸大，有时需要在剔除任务效应后再计算FC。按照Ito等人(2020)的方法，本研究使用有限脉冲响应(FIR)模型，从每个条件的时间序列中回归出平均任务诱发响应，因为该方法能够减少FC估计的假阳性。FIR方法的主要优势在于它不需要对血流动力学响应函数的形状进行假设。对于所有一级和高级统计分析，本研究使用了FSL的FEAT管道。对于每个任务条件，基于Gratton等人(2018)的研究步骤，本研究对预处理的体积数据进行了一般线性模型(GLM)分析。

任务调节下的FC可靠性

为了更好地理解任务如何调节整个大脑的功能连接-重测相关性(FC-TRC0，本研究计算了每个任务相对于静息态的FC-TRC差异。首先，使用分半法(split-half sessions)计算了每个顶点的功能连接体。然后，使用与静息态数据相同的程序来生成基于顶点的FC-TRC表面图。接下来，本研究比较了任务回归前后每个任务的相对FC-TRC(∆FC-TRC)。

FC可靠性的建模变化

本研究使用线性混合效应模型检验了在每个区域、不同被试和不同任务背景下影响FC可靠性因素的相对重要性。使用R 4.2.2版本(R Core Team, 2021)的lmer函数，检查了tMean、tSD、PEs的影响，并将每个参与者建模为随机效应，计算公式如下：

为了便于预测变量之间的比较，对模型中的所有预测因子进行标准化，并将静息态条件下的PEs(即任务效应)设为零。本研究对每个区域中每个因子的β估计值进行了可视化。

结果

静息态下的FC可靠性

大脑皮层表面的顶点FC-TRC如图1a所示。与先前的研究结果一致，FC-TRC在整个大脑区域之间存在较大差异，在楔前叶、上额叶和下顶叶等区域最高，这些区域包含在默认模式网络(DMN)中。此外，高FC-TRC可见于额中回，即额顶叶网络(FPN)的一个区域。相反，运动皮层和颞叶区域，分别是躯体运动网络和边缘网络的一部分，其FC-TRC较低。图1c显示了分配给17个网络的区域平均值。关联网络的平均FC-TRC值最高，其次是感觉网络和运动网络，边缘网络的平均FC-TRC值最低。皮层表面上(图1B)的网络内区域间ICC值呈现出与FC-TRC图(图1D)相似的趋势。关联网络具有“良好”或“极好”的ICC值，而感觉运动网络的ICC值为“一般”和“良好”(分别为橙色和绿色虚线)。边缘网络(A、B、C)的总体值最低，其ICC值处于“较差”和“一般”的范围(分别为暗红色和橙色虚线)。不同被试间的FC-TRC标准差显示出相反的模式，其中颞叶区域和运动皮层区域在个体之间具有更高的变异性，而DMN和FPN区域的变异性较低。FC整体可靠性较低的区域在个体间的变异性也最大。

图1.与感觉、运动和边缘网络相比，高阶认知网络的重测相关(FC-TRC)和组内相关(ICC)更高。

静息态下信号特性与FC可靠性的关系

本研究考察了静息态下FC可靠性与区域信号特性之间的关系，以便将其与任务态情况进行比较。首先，本研究考虑了tSNR与FC可靠性之间的关系。tSNR在皮层表面的分布情况如图2a所示。与Mueller等人(2015)的研究结果一致，皮层表面图显示颞下和额下区域的tSNR值较低。当考虑所有网络时，可以观察到tSNR与FC-TRC之间呈非线性关联(图2b)。在排除了FC可靠性较低的网络(即边缘网络A、B和C)后，在图2c中发现了一个较小但显著的负相关关系(未校正p＜0.001)。此外，本研究可视化了每个网络中的这种关系的强度，并发现了网络之间高度可变的关系。在静息态下，tSNR与FC-TRC之间的总体负趋势主要由注意网络主导，特别是背侧和腹侧注意网络以及听觉网络。

图2.时间信噪比(tSNR)与功能连接(FC)可靠性呈非线性关系。

接下来，本研究分别评估了tSNR的两个组成部分：tMean和tSD。图3a、b显示，tMean与FC-TRC呈显著正相关(未校正p＜0.001)，但这种效应可能是由FC可靠性较低且BOLD信号衰减较高的边缘网络区域(即眶额区和颞下区)驱动的。因此，本研究在排除了FC可靠性较低的网络后再次对这种关系进行了考察(图3c)。经阈值化后，FC-TRC和tMean之间的关系减弱，但仍然具有统计显著性(未校正p＜0.001)。图3d、e描绘了皮层表面的tSD与FC-TRC的关联。在图3e中，tSD未显示出与FC-TRC的明确关系。然而，在排除FC可靠性较低的网络后(图3f)，发现tSD与FC-TRC之间呈显著正相关(未校正p＜0.001)。

图3.静息期间，时间平均信号(tMean)和时间标准差(tSD)的区域变化与FC-TRC的关联。

任务相关的FC可靠性变化

在所有任务中，tMean和tSD与FC-TRC之间的关系与静息态相似。当考虑任务中FC-TRC相对于静息态下的变化时，可以发现每个任务中FC可靠性的特定区域相关变化。图4a-c显示了每个任务与静息条件之间的顶点相对FC-TRC(或∆FC-TRC)，图4d-f描述了不同网络中的∆FC-TRC。运动任务在边缘网络(A、B和C)和面部躯体运动网络区域显示正向∆FC-TRC(图4d)。语言和记忆任务在视觉区域中均显示出FC-TRC显著增加。在所有任务和网络中，当任务效应被回归时，FC-TRC的下降幅度更大。

图4.不同任务的相对FC可靠性显示出区域特异性变化。

任务调节效应

任务是否会改变特定区域的FC可靠性，以及这是否会受到信号特性变化的影响？图5显示了三个任务中各个条件下总体任务效应的t-对比。正如预期的那样，运动任务存在明显的辅助运动区和运动带激活(图5a)，语言任务具有明显的左侧网络效应，包括额下回后部和Broca区(图5b)，而记忆任务的任务效应在与腹侧和背侧注意网络以及视觉区域相关的脑区中很明显(图5c)。

图5.区域任务效应和不同任务tSD的变化。

相对于静息态，每个任务都显示出独特的tSD变化模式(图5 d、e和f)。在图5a-c中后扣带回和楔前叶的负向任务效应与图5d-f中所有任务的tSD减少相一致。当对任务效应进行回归后，这些区域的tSD值也为负。

影响静息态和任务态下FC可靠性的因素

在整个大脑中，FC可靠性与tMean相关，与tSD和任务效应的相关性较小。接下来，本研究考察了这些因素与各个区域的FC可靠性在个体和任务间的相对关联，如图6所示。研究结果发现，在信号衰减较大且在个体间空间上变化较大的区域，即腹内侧前额叶、颞下区和运动区域，tMean与FC-TRC呈正相关。大多数其他区域显示tMean与FC-TRC之间呈负相关或无相关。在整个大脑中，tSD通常与FC-TRC呈正相关。任务PEs与特定区域(例如枕部视觉区)中的FC可靠性呈正相关，这些区域在不同任务中的参与度不同。

图6.影响静息态和任务态下FC可靠性的因素。

结论

综上所述，本研究在密集采样数据集中考察了任务如何影响fMRI-FC的可靠性。研究结果发现，在任务期间，FC可靠性在整个大脑中广泛下降，但特定的任务参与区域往往表现出更高的可靠性和信号变化。总的来说，这项研究旨在最大化连接组学研究的可靠性，包括任务效应回归和跨任务研究等方面。这有助于优化连接组学的研究设计，从而更好地理解大脑功能连接的动态特性。

参考文献：Rai, S., Graff, K., Tansey, R., & Bray, S. (2023). How do tasks impact the reliability of fMRI functional connectivity? Human Brain Mapping, 1–20. https://doi.org/10.1002/hbm.26535

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