微生物群-肠-脑轴：神经精神疾病的病理生理机制

摘要

肠道微生物群影响人类行为，免疫、代谢和内分泌系统参与了肠道和大脑之间的双向通信，由微生物通过微生物群衍生的神经化学物质和代谢物进行调节。肠道菌群对神经发育和免疫成熟具有一定的影响。然而，肠道菌群失调可导致神经精神疾病。动物研究和临床病例对照研究表明，肠道菌群失调通过多种机制对人类行为产生不利影响。最近对临床研究的元分析证实了几种主要神经精神疾病中的肠道菌群失调。近期微生物群靶向干预备受关注，并且元分析证实了其有效性。本文总结了微生物群与脑-肠网络之间相互作用的证据，以及相关的潜在病理生理机制。

前言

肠道进化形成了包括真菌、寄生虫、古菌、病毒、原生生物和细菌在内的多种微生物群落。目前，细菌群落是研究最为充分的微生物群之一。据估计，人体细菌数量是人体细胞的1.3倍，而且大多数存在于肠道中。肠道微生物群产生短链脂肪酸(SCFAs)、消化碳水化合物、合成维生素和代谢毒素，因此对维持健康至关重要。尽管肠道菌群位于远离大脑的位置，但它们在中枢神经系统(CNS)成熟和发育中扮演着重要角色。肠道菌群已被证明可以影响情绪、行为和认知，并被认为对神经精神疾病的发生和发展产生影响。

大脑和肠道与微生物群互相作用的可能途径包括神经(迷走神经和肠道神经系统)、内分泌(下丘脑-垂体-肾上腺[HPA]轴和肠内分泌)、代谢(细菌代谢物和宿主代谢)以及免疫(先天性和适应性免疫)通路(图1)。其中涉及的每个组成部分并不局限于某一通路，而是似乎与其他通路相互关联。这种通信的确切机制仍在研究中；然而，从动物、人类横断面研究和人类队列研究中收集到的大量证据表明，肠道菌群对于肠道和大脑之间的双向交互起着重要作用。

图1.微生物群-肠-脑轴的通信通路。

微生物群-肠-脑轴

众所周知，常驻微生物群对宿主行为有着重要影响。肠道和大脑之间的双向通讯是微生物群与宿主之间协同作用的重要组成部分，通过这种通讯可以改变宿主的大脑和行为。微生物群-肠-脑轴研究采用了多种干预手段，包括无菌动物、抗生素诱导、益生元和益生菌补充、胃肠道(GI)病原体感染以及肠道菌群移植(FMT)。

肠道菌群失调与神经精神疾病中的一些负面结果相关。动物研究表明，肠道菌群失调导致肠道屏障通透性增加，使细菌抗原更容易进入循环，从而导致宿主体内持续的低度炎症状态。无论是在动物、实验模型还是健康人群中，这都可能导致易感某些疾病的个体患病。

肠道菌群与大脑之间的潜在通信途径

免疫途径

肠道菌群通过微生物代谢物与肠道宿主受体的相互作用诱导促炎细胞和细胞因子的循环，并通过微生物代谢物的系统性易位直接与大脑中的宿主细胞相互作用，从而影响免疫。首先，肠道菌群感染可直接诱导宿主细胞的中枢神经系统发生炎症反应。慢性低度炎症通过将细胞因子释放到血液中来进一步影响免疫系统。肠道菌群含有脂多糖(LPS)和肽聚糖等促炎物质。LPS可以被广泛分布在单核细胞、巨噬细胞和小胶质细胞中的Toll样受体(TLR)-4所识别。据报道，在炎症性肠综合征和抑郁症患者中，肠道菌群激活了TLR-4介导的炎症反应。肠道菌群对先天免疫系统的间接影响可通过改变循环水平上的促炎和抗炎细胞因子直接影响大脑功能。已知共生菌群会影响宿主免疫系统的发育，并影响外周免疫细胞对宿主中枢神经系统的自反应性。关于自身免疫、胃肠道活动和神经精神疾病的相关和实验数据表明，免疫途径可能影响神经精神疾病的发病机制。

微生物代谢物

肠道菌群将碳水化合物分解成各种形式的短链脂肪酸(SCFA)，以这种方式产生的SCFA的主要成分是乙酸、丙酸和丁酸。它们被肠道吸收，并通过血管供应到远端器官，主要用于生产细胞活动所需的能量。

丁酸和丙酸促进了酪氨酸羟化酶(调节多巴胺和去甲肾上腺素合成速率的酶)以及多巴胺-β-羟化酶(一种将多巴胺转化为去甲肾上腺素的酶)基因的表达。在无菌大鼠中，长期使用丙酸会降低GABA、5-羟色胺和多巴胺水平。因此，微生物产生的短链脂肪酸成为可影响生理和行为的大脑回路的一部分。由肠道菌群产生的丙酸通过肠-脑神经环路(包括脂肪酸受体FFAR3)促进了肠道糖异生基因的表达。

SCFAs通过与肠上皮细胞和中性粒细胞等免疫细胞相互作用，调节炎症细胞因子、趋化因子和脂质介质的生成。它们还调节肠道屏障功能和肠黏膜免疫。乙酸和丙酸通过激活中性粒细胞受体，已被证明对循环炎症细胞因子和趋化因子的生成产生影响。在通过血脑屏障之前，SCFAs可通过肠黏膜进入体循环，并对大脑中的小胶质细胞、星形胶质细胞等先天免疫细胞产生影响。G蛋白偶联受体(GPR)，如GPR41和GPR43经常介导SCFAs与先天免疫细胞之间的相互作用。然而，这些受体并非SCFAs到达大脑所必需的。丙酸、丁酸和乙酸似乎通过抑制细胞内组蛋白去乙酰化酶而直接影响小胶质细胞，从而导致与小胶质细胞功能相关的某些基因的转录增加。

细菌可产生大量神经递质和化学相关化合物。一些肠道菌株具有产生和局部释放神经递质的能力，如γ-氨基丁酸(GABA)、5-羟色胺、儿茶酚胺和组胺等。这些源自细菌的神经递质可以通过肠嗜铬细胞和肠神经受体将信号传递到中枢神经系统(CNS)。

在人类肠道中，短乳杆菌和双歧杆菌能够有效产生GABA，GABA是中枢神经系统(CNS)中的一种关键抑制性神经递质，其功能障碍与悲伤、焦虑、自闭症和精神分裂症有关。有研究发现，暴露于鼠李糖乳杆菌的小鼠表现出更少的抑郁行为，并且它们的海马含有更多的GABA。

多巴胺和去甲肾上腺素这两种神经调节物质在调节警觉、动机、奖励、学习和记忆过程中发挥着关键作用。此外，组胺是一种神经递质和免疫调节剂，参与昼夜节律的控制、认知、觉醒和神经内分泌调节。罗伊氏乳杆菌可将组氨酸转变成组胺。除了促进组胺合成外，罗伊氏乳杆菌还可产生组氨酸脱羧酶。罗伊氏乳杆菌通过在髓系祖细胞中产生组胺来抑制促炎细胞因子TNF-α。组胺也被证明在肠淋巴器官中对控制耶尔森氏菌感染具有免疫调节作用。

内分泌系统

肠道是最大的内分泌器官，而肠内分泌细胞(EECs)在脑-肠内分泌通信中起着至关重要的作用，尽管它们仅占肠道上皮细胞的不到1%。在营养和微生物刺激下，肠上皮通过EECs直接与肠神经元和上皮细胞相互作用。EEC的某些亚群通过直接与迷走神经元突触连接形成神经回路，从而实现与大脑的快速通信。目前，有多种类型的EECs分泌5-羟色胺(5-HT)、调节肽(如胰高血糖素样肽1 [GLP-1]、生长激素释放肽、胆囊收缩素、肽YY)和生物活性分子。

暴露于细菌代谢产物(如吲哚)会激活EEC并诱导5-HT分泌，刺激迷走神经感觉神经节，激活胆碱能肠神经元。ECC通过表达一组受体(包括TRPA1和TLR2)直接检测肠道菌群及其代谢产物。这种神经上皮环路是神经系统与食物和肠道细菌通信的直接途径。

除了控制进食行为外，GLP-1受体目前还被用于研究情绪调节和神经退行性过程。研究发现，肠道菌群及其代谢产物介导GLP-1的分泌和功能，在此过程中激活结肠内的传入神经元。

HPA轴是神经内分泌系统对应激做出反应的主要组成部分。应激通过增加糖皮质激素的释放来影响HPA轴，其慢性作用会减少海马神经发生。长期暴露于慢性糖皮质激素可能通过皮质酮减少神经元分化和成熟，从而导致海马易受损。研究发现，将重度抑郁患者的肠道菌群移植到无菌小鼠体内后，负责细胞内细胞因子受体信号传导、细胞生长和神经递质产生的糖皮质激素受体通路基因的海马表达发生变化。研究发现，微生物群通过抑制HPA轴的激活来增强高社会应激小鼠的社交行为并降低皮质酮水平。这种作用可通过抗生素耗竭肠道菌群来抵消，并可通过肾上腺切除术、糖皮质激素受体拮抗剂和药物抑制皮质醇合成来逆转。

自主神经系统

迷走神经在促进中枢神经系统和肠道菌群之间的双向通信中发挥着重要作用。肠内分泌细胞已被证明可以在小肠和大肠中建立具有迷走神经的谷氨酸能突触，实现了从肠道到大脑的信息传递。肠神经支配的迷走神经传入是宿主奖赏回路的重要组成部分，直接诱导纹状体释放多巴胺。肠壁的所有层都被迷走神经传入纤维所覆盖；然而，由于它们不能通过上皮细胞，因此无法直接与肠道菌群相互作用。此外，肠上皮细胞可以对细菌代谢产物(如吲哚)产生肽类物质。迷走神经传入纤维可通过微生物代谢物的扩散、微生物合成宿主分子(如肠道血清素)以及其他机制来间接感知多肽。孤束核将迷走神经刺激传递到脑干，然后传递到大脑的其他区域，这对各种临床问题都有意义。在给予罗伊氏乳杆菌和LPS的小鼠中，根据迷走神经的完整性观察到抑郁样表型。另一方面，罗伊氏乳杆菌和肠乳杆菌也可以通过逆转迷走神经完好ASD小鼠的社会行为异常来提供有利的神经效应。此外，迷走神经完整性受损会加重炎症，这可能是迷走神经切断术后认知障碍小鼠中大肠杆菌和人类产碱菌炎症活性增强的原因。

色氨酸是调节情绪、认知和学习功能的5-羟色胺以及参与神经保护和神经毒性成分生成的犬尿氨酸的前体。最近的一项元分析证实了重度抑郁症(MDD)、双相障碍和精神分裂症中色氨酸和犬尿氨酸的减少，这凸显了色氨酸代谢在神经精神疾病中的重要性。此外，色氨酸在自闭症谱系障碍和神经退行性疾病中的作用也被证实。肠道菌群对色氨酸的可用性有重大影响，目前正在进行研究，以确定微生物群功能改变与各种疾病之间的联系。根据先前的研究结果，与正常定植小鼠相比，无菌小鼠的血清色氨酸水平较高，血清素水平较低，这可能意味着无菌小鼠肠道中色氨酸羟化酶的表达较低。有研究发现，婴儿双歧杆菌可以提高色氨酸和炎症指标的水平，同时降低犬尿氨酸和色氨酸的比率。最近对双相障碍伴重度抑郁发作患者的肠道宏基因组研究发现，与色氨酸产生和代谢有关的某些功能通路发生了变化。

内源性大麻素系统是一条新兴的通路，被认为是微生物-肠-脑轴的调节因子。内源性大麻素系统的功能包括通过由大麻素受体、内源性大麻素受体配体以及参与这些配体产生和降解的酶组成的信号系统来调节中枢神经系统(CNS)对应激源的反应。在无菌小鼠模型的定殖研究中发现，内源性大麻素系统的基因调节与胃肠功能障碍和慢性应激有关。内源性大麻素激动剂通过控制突触反馈来维持中枢神经系统的兴奋性和抑制性平衡，保护精神健康。慢性应激引起微生物菌群失调，改变了脂质代谢和内源性大麻素的生成，从而降低了成人海马内的神经发生和内源性大麻素系统的信号传导。

肠脑轴在神经精神疾病中的作用

自闭症谱系障碍

自闭症谱系障碍(ASD)是一种神经发育障碍，其特征包括社交和沟通障碍以及重复刻板行为。便秘、腹泻等慢性胃肠道症状在ASD患儿中很常见。一些研究发现ASD严重程度与胃肠道症状相关，这表明肠道可能会显著影响ASD症状的发作和严重程度。特别是，一项纳入11例退行性自闭症患儿的小型干预试验显示，口服万古霉素治疗可改善这些儿童的胃肠道和ASD症状。

微生物学分析显示，ASD患儿肠道菌群多样性低，并且由异常的微生物群落结构组成。与对照组相比，放线菌门富集。拟杆菌属(Bacteroides)、副拟杆菌属(Parabacteroides)、梭菌属(Clostridium)、粪杆菌属(Faecalibacterium)和考拉杆菌属(Phascolarctobacterium)相对丰富，粪球菌属(Coprococcus)和双歧杆菌属(Bifidobacterium)所占比例较小。但也有一些研究报告，与对照组相比，ASD儿童的微生物群组成没有明显差异。

精神分裂症

精神分裂症是一种严重的精神疾病，会导致幻觉、妄想、语言和行为紊乱以及阴性症状。从流行病学角度看，产前微生物感染后患精神分裂症的风险显著增加。精神分裂症患者的肠道屏障功能障碍发生率较高，细菌易位增加，胃肠道疾病更常见。精神分裂症患者常伴有与胃肠道功能障碍相关的合并症，包括炎症性肠病和乳糜泻。

一项队列研究发现，携带可溶性CD14(肠道细菌易位的标志)个体的精神分裂症发病率增加了近三倍。弓形虫引起的急性胃肠道感染会导致肠道菌群失衡和促炎状态，进而引发T细胞反应增强。一项队列研究报道，弓形虫感染是早发性精神分裂症的一个危险因素。

对一组首发精神障碍患者的粪便微生物群分析显示，双歧杆菌和乳酸杆菌的增加与精神病症状的严重程度有关。精神分裂症患者的肠道菌群多样性较低，并且其疾病严重程度与毛螺菌科(Lachnospiraceae)、韦荣氏菌科(Veillonellaceae)等某些菌群相关。在这项研究中，精神分裂症患者粪便中移植菌群降低了海马中的谷氨酸和增加了GABA，并表现出与精神分裂症动物模型相似的行为。

抑郁症

抑郁症是一种常见的情绪障碍，会导致严重的症状，影响患者的情绪、思维方式以及日常活动，如进食、睡眠或工作等。抑郁症症状通常伴随着胃肠功能障碍，如炎症性肠病和肠易激综合征。因此，这可能为肠道菌群对抑郁症的影响提供流行病学证据。

在抑郁症患者和抑郁症动物模型中均可观察到HPA轴功能障碍。由于动物研究表明，HPA轴的调节在无菌小鼠和野生型小鼠中是不同的，因此人们普遍认为肠道菌群可能会影响其作用。

其潜在机制可能包括微生物代谢物(如短链脂肪酸，SCFAs)对中枢神经系统产生的直接和间接影响。在动物抑郁模型中观察到了粪便中乙酸、丙酸和戊酸等SCFAs的变化。与健康对照相比，抑郁症状与乙酸水平呈正相关，与丁酸和丙酸水平呈负相关。

阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(AD)是一种以认知功能逐渐下降为特征的神经退行性疾病。虽然微生物-肠-脑轴如何参与AD的发病和/或进展的主要问题尚不清楚，但有证据表明，肠道菌群可能与β淀粉样蛋白(Aβ)的形成和加工以及导致神经元死亡的炎症反应增加有关。

目前尚不清楚肠道菌群是否对与年龄相关的认知衰退有直接影响。随着年龄的增长，厚壁菌门(Firmicutes)和拟杆菌门(Bacteroidetes)的比例增加，这可能反映了炎症状态。病原菌很可能随着年龄的增长而增加，而有益菌则减少，这可能表现为变形菌门(Proteobacteria)相对丰度的增加和双歧杆菌(Bifidobacterium)种类的减少。这一点也很重要，因为它会导致慢性低度炎症的发生。

有研究提出，Aβ沉积与微生物群-肠-脑轴有关。在产生过量人类淀粉样前体蛋白(APP)的转基因小鼠中观察到厚壁菌门/拟杆菌门比例增加和胰蛋白酶减少，这表明AD易感小鼠的肠道功能受到影响。在APP/PS1小鼠(APP突变小鼠)中，肠道菌群的组成随着年龄的增长而变化，这也与Aβ水平升高以及空间学习和记忆障碍有关。

帕金森病

帕金森病(PD)是一种以震颤、动作缓慢、僵硬和姿势不稳为特征的神经退行性疾病。黑质多巴胺能神经元的损伤以及富含α-突触核蛋白的路易小体的形成是PD的细胞标志物。胃肠道功能失调往往先于帕金森病神经症状的出现。二十年前，有研究者首次提出了PD起始于肠道，并通过肠-脑轴传播到大脑的理论。

细胞培养研究表明，肠道神经元释放α-突触核蛋白。α-突触核蛋白以时间依赖性的方式从迷走神经远端传输到近端。因此，随着时间的推移，任何在肠道中产生α-突触核蛋白的致病活动都有可能导致疾病转移到大脑。对这一理论的间接支持来自于α-突触核蛋白的积累，这些α-突触核蛋白在有细菌的大鼠体内产生细胞外细菌淀粉样蛋白。有趣的是，一项流行病学研究发现，患有十二指肠溃疡并接受迷走神经切断术以消除脑和胃之间的通讯链的个体患帕金森病的风险降低了。

帕金森病患者的肠道菌群与健康对照组不同。姿势不稳和步态障碍等运动相关症状的严重程度与某些细菌家族的患病率相关。另一项关于首次接受治疗的PD患者的肠道菌群研究报告，PD患者和健康对照之间的肠道菌群组成存在差异。PD患者中的拟杆菌门、疣微菌门(Verrucomicrobia)和变形菌门在门水平上丰度较高，其中促炎菌在属水平上丰度较高。帕金森病引起的肠道菌群改变可导致显著的功能差异，从而影响宿主代谢和疾病表型。

调节肠道菌群治疗神经精神疾病

由于肠道菌群在精神疾病过程中的参与以及通过外部因素改变肠道菌群的可能性，以肠道菌群为靶点的干预措施已成为开发新疗法的一个有希望的途径。对人或动物有积极健康影响的活微生物被称为益生菌。益生菌主要由乳杆菌属和双歧杆菌属组成。最近发表的系统性综述调查了益生菌对精神健康结局的益处，包括自闭症谱系障碍、精神分裂症和抑郁症等特定疾病。益生元是一种不易消化的纤维，以支持乳酸杆菌和双歧杆菌这两种健康肠道细菌的发育。果胶(GOS)、果寡糖(FOS)、菊粉和低聚果糖是重要的益生元。微生物-肠-脑轴受益于这些益生元，它们增加了肠道中双歧杆菌的数量。益生元可使健康人体内拟杆菌和双歧杆菌的组成趋于正常。

粪菌移植(FMT)是将健康人的粪便导入可能存在肠道菌群失调的患者体内，以控制肠道菌群的过程。当正常肠道菌群被抗生素治疗消灭并发生难辨梭菌肠炎时，通过FMT重新生成正常菌群的效果可能非常显著。因此，研究者们对FMT的兴趣与日俱增。Kang等人发表了神经精神病学领域的首个FMT试验。在这项为期8周、开放标签的临床实验中，评估FMT对胃肠道和自闭症谱系障碍(ASD)症状的影响，结果显示胃肠道和ASD症状明显减轻。治疗后8周，胃肠道和ASD症状持续改善。

结论

肠道菌群与大脑通信、参与大脑功能，不可避免地会影响脑部疾病的发作和病程。尽管已确定微生物群与宿主生理之间存在明显关联，但尚未建立因果关系。为了阐明肠道菌群在人类神经精神疾病中的作用过程，需要进行进一步的人类研究，因为目前许多关于脑-肠相互作用的发现来自动物研究。尤其强调纵向大规模人类队列研究的重要性，这将有助于深入了解肠道菌群在整个生命周期中的作用，包括遗传易感性和环境因素。

参考文献：Cheolmin Shin and Yong-Ku Kim., Microbiota–Gut–Brain Axis: Pathophysiological Mechanism in Neuropsychiatric Disorders. https://doi.org/10.1007/978-981-19-7376-5_2

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