Biological Psychiatry | 社交记忆的神经回路机制不只是海马体，还有隔核的作用

摘要

社交记忆是一种识别并记住同伴的能力，这对于社会互动和关系维持至关重要。社交记忆缺陷与多种神经精神疾病和神经退行性疾病相关。海马区，尤其是连接背侧CA2和腹侧CA1神经元的回路，被认为是社交记忆形成的神经基质。最近的研究证明了海马区外部对社交记忆的贡献。隔核，包括内侧隔核和外侧隔核，是基底前脑的一个重要核团，与海马区共享双向神经元连接，并被认为是社交记忆的关键区域。本文重点关注社交记忆的神经回路机制，特别强调隔核的作用；并进一步讨论了与神经精神疾病和神经退行性疾病相关的社交记忆障碍。

前言

社交记忆是个体编码、存储和检索同类信息的基本能力，对社会行为至关重要。这一认知领域有助于理解影响人际关系和社会动态的社会结构。社交记忆缺陷常见于各种神经精神疾病和神经退行性疾病。操纵行为动物(尤其是啮齿类动物)神经回路的技术进步，揭示了社交记忆背后的基本神经回路。虽然众所周知，海马亚区编码社会刺激是社交记忆所必需的，但研究证实了海马区外参与社交记忆的强有力证据。在这里，本研究主要讨论了隔核复合体作为重要的海马区外连接的意义，以及共同塑造我们对社交记忆理解相关的神经回路和神经化学系统。最近的啮齿类动物研究表明，隔核已经成为大脑中决定社交记忆处理和巩固的一个关键枢纽。通过研究隔核及其与海马体之间错综复杂的连接和调节作用，本研究旨在加深对社交记忆神经机制的理解。

社交记忆背后的大脑网络

啮齿类动物倾向于更多地注意和探索它们不熟悉的同类，这种行为被用来评估它们的社交识别记忆(SRM)。气味和信息素等感觉线索通过嗅球(OB)检测到，最近发现脑源性神经营养因子(BDNF)信号与SRM有关。然后，信息通过直接和间接通路传递到参与社交认知的不同结构中(图1)。具体而言，该通路经由前嗅核(AON)和梨状皮质(PIR)发送间接连接，并通过皮质杏仁核(CoA)到达内侧杏仁核(MeA)，并直接连接到内嗅皮质(EC)。EC投射到海马体，特别是支配腹侧CA1(vCA1)的CA2锥体神经元，该通路的激活被证明可以调动潜在的社交记忆功能。此外，外侧内嗅皮层(LEC)的第II层神经元接收来自OB的二尖瓣细胞的输入，并向背侧CA2(dCA2)提供强烈的兴奋性投射，这些投射在社交探索期间被选择性地增强。深层vCA1神经元进一步投射到伏隔核(NAc)的壳层，这个过程中多巴胺神经递质介导了SRM。杏仁核投射到下丘脑室旁核(PVN)，PVN通过其催产素(OXT)神经元介导SRM，这些神经元再投射回内侧杏仁核(MeA)。CA2区域进一步与内侧和外侧隔核相连。

图1.社交识别记忆背后的脑网络。

除此之外，还有许多其他皮层和皮层下结构也参与了社交记忆，即内侧前额叶皮层(mPFC)、基底外侧杏仁核(BLA)、大细胞基底核(NBM)、乳上核(SuM)、前岛叶皮层和小脑也被认为参与了社交记忆的形成(表1)。具体而言，海马区、mPFC、前扣带回皮层(ACC)和杏仁核与其他脑区的功能连接似乎与社交探索直接相关。此外，NR2B是一种N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)，对于调节学习和记忆中的突触可塑性至关重要。NR2B在前脑结构的兴奋性神经元中过表达被证明可以增强啮齿类动物的长期SRM。在大鼠中还报道了多巴胺能、去甲肾上腺素和组胺能系统在背侧海马(dHPC)和BLA中的不同作用。因此，神经递质系统和神经肽能信号(包括精氨酸加压素(AVP)、催产素(OXT)及其相应受体(V1a/b和OXTR))之间高度动态和协调的相互作用，可以调节大脑中SRM的编码、巩固和检索。

表1.与社交记忆有关的脑区。

社交记忆加工中的海马区和海马区外连接

海马体被认为是空间导航和情景记忆的重要神经基质，其在社交记忆中的作用近年来才受到越来越多的关注。早期的啮齿类动物病变研究和人类神经影像学研究证实了海马在社交识别记忆中的作用。例如，Kogan等人(2000)发现，使用鹅膏氨酸(ibotenic acid)选择性损伤海马会影响长期社交记忆。

对背侧海马(dHPC)或腹侧海马(vHPC)的不同CA1、CA2、CA3和齿状回(DG)区域进行选择性操作的研究，提高了我们对特定亚区如何调节社交记忆不同方面的理解(表2)。其中，CA2区因其独特的解剖结构、分子特征和功能而受到关注，最近的一项研究突显了其根据社交熟悉度调整神经元活动几何形状的能力。在Amigo2-Cre转基因小鼠中，dCA2兴奋性锥体神经元(PNs)的失活会导致SRM受损，而社交能力和其他一些依赖于海马体的行为没有变化。使用NMDA选择性兴奋性损伤dCA2区也报告了SRM显著受损的情况。Meira等人(2018)发现，dCA2和vCA1之间形成了强兴奋性连接，尤其是投射到NAc的vCA1a亚区，这表明dCA2向vCA1传递社交信息。因此，人们认为特定的dCA2→vCA1a→NAc通路与社交记忆有关。选择性消融dCA2中的催产素(OXT)以及特异性地灭活dCA2向vCA1的输出末端会破坏长期SRM，进一步证实了OXT信号在dCA2→vCA1回路中的重要性。

表2.与社交记忆有关的海马回路。

一些研究也证实，dCA2通过其广泛的海马区外连接调节社交记忆，包括下丘脑和邻近的EC。此外，乳上核(SuM)在新奇识别环境中对海马有不同的调节作用，其中SuM→dCA2回路的激活特异性地引发了社交新奇性反应。行为小鼠的体内单元记录显示，SuM中的一小部分可能的兴奋性神经元在面对社交新奇性刺激时出现高活性，但在环境新奇性下没有这种效应。此外，在快速眼动(REM)期间活跃的dCA2投射SuM神经元的光遗传学沉默会影响社交记忆。SRM所需的另一个关键海马外连接是LEC到dCA2 PNs的直接去极化输入。

此外，最近对vCA1的表征发现存在与社交记忆存储有关的遗忘神经元。通过光遗传抑制vCA1锥体神经元及其向NAc壳的投射，但不抑制dCA1神经元，会导致社交辨别能力受损。该研究表明，vCA1特异性锥体神经元在接触熟悉的小鼠时被激活，其光遗传再激活引发了对社交记忆的回忆，这在社交辨别测试中得到了证实。后续研究表明，vCA1神经元对社交刺激的响应发生了显著变化，并且vCA1小清蛋白中间神经元(vCA1-PVIs)在社交记忆检索中发挥着重要作用。vCA1-PVIs的激活能够区分新奇同伴和熟悉同伴，通过体内Ca2+成像可以观察到在接近新奇同伴时其活动增加。这些研究强调了海马内部和海马外部连接在调节SRM中的重要作用，这与具有社会识别缺陷的人类遗忘症患者的内侧颞叶受损观察结果相一致。

隔核：社交记忆过程的中继站？

大脑的隔核，包括外侧隔核(LS)和内侧隔核(MS)，已经成为解释社交记忆处理复杂性神经机制的关键焦点。与其他参与社交记忆回路的脑区(如海马体、杏仁核和前扣带回皮层)不同，隔核的确切作用以及外侧核和内侧核如何调节社交记忆过程尚不清楚。最近的研究深入探讨了隔核区域内的特定神经回路，揭示了社交记忆复杂的编码和检索机制。隔核作为一个中央枢纽，它整合了来自多个皮层区域的输入，包括海马体、PFC、MeA、BLA、PVN、腹侧被盖区(VTA)、终纹床核(BNST)等等。LS主要接收来自海马体的输入，并投射到MSDB复合体、SuM和VTA。MS通过穹隆海马伞通路传回到海马体，并投射到下丘脑区域和中脑结构。这些连接传递了重要的情绪和认知信息。

内侧和外侧隔核的化学结构

内侧隔核(MS)展现出不同的神经元群，包括胆碱能、GABA能和谷氨酸能神经元，形成一个密集连接的网络。在啮齿类动物MS中，GABA能神经元(约占胆碱能神经元的一半)表达钙结合蛋白，并分为钙结合蛋白D、钙结合蛋白C和PV亚群。胆碱能神经元主要集中在MSDB区域，仅有少量分布在LS，其连接性和功能尚不清楚。具有不同形态的稀疏兴奋性谷氨酸能神经元构成第三种类型。除了乙酰胆碱外，甘丙肽被认为是一种重要的神经肽，而OXT和AVP在MS中仍然存在。

LS主要是GABA能，以SST、钙结合蛋白D和钙结合蛋白C为标志，少数表达PV。LS接收的大多数投射来自杏仁核、BNST、VTA、mPFC等的胆碱能和单胺能，而来自海马的投射也有少量是谷氨酸能的。LS含有大量的神经肽能，包括与神经精神疾病相关的OXT和AVP，并且影响着社交记忆和行为。

社交记忆中的内侧和外侧隔核

在人类研究中，有些研究表明隔核区参与了社会行为，包括社会依恋和社会学习。尽管LS和MS都与啮齿类动物的社交记忆有关，但它们的确切功能尚不清楚。MS可能通过加工感官社会信息支持社会记忆的建立和加强，而LS则在社交记忆的回忆中起影响作用。

虽然MS和LS都参与社交记忆，但它们可能通过不同的机制和神经回路来调节社交记忆(图2)。MS主要通过调节海马功能，特别是CA2亚区来影响社交记忆的编码和巩固。此外，它与多个其他皮层和皮层下区域的连接使其成为处理社会刺激的中心枢纽。相反，LS是一个复杂的神经化学区域，通过OXT和AVP等多种神经肽的作用来调节社会行为和识别过程。

图2.隔核与社交记忆回路。

社交记忆中的隔核-海马回路

长期以来，隔核-海马回路因其相互连接而备受关注，该连接调节着空间导航和觉醒等行为状态，同时也控制着θ频段的大脑节律性活动。这一复杂通路受到各种神经递质系统的调节，包括来自EC的谷氨酸能神经元、来自中缝核的5-羟色胺能输入以及来自VTA的多巴胺能神经元等。此外，来自MSDB的广泛投射，包括胆碱能、GABA能和谷氨酸能通路，影响着海马的生理活动及其相关的记忆功能。

最近的研究强调了MS通过促进背侧CA2区域突触可塑性来调节社交记忆形成中的关键作用。Wu等人(2021)的一项开创性研究确定了MS是dCA2的一个关键输入区域；其中抑制MS→dCA2而不是MS→vCA1的投射会表现出社交记忆受损。该研究表明，神经调节剂5-羟色胺(5-HT)通过调节MS活动来双向调控社交记忆形成，通过5-HT1b受体和来自中缝核的5-HT释放，在新的社会互动期间促进dCA2锥体神经元的可塑性。此外，最近的研究显示，通过烟碱型乙酰胆碱受体(nAChRs)调节MSDB→dCA2回路中的胆碱能对社会识别非常重要。使用nAChR拮抗剂选择性抑制dCA2内的胆碱能纤维，可复制MSDB胆碱能沉默引起的社会新奇性任务受损。

虽然将海马体与LS连接的研究结果并不多，但一项研究明确表明，LS中OXTR表达的神经元在社会互动期间被激活，并向海马CA1区传递信号，而另一项研究结果则相反，即vCA1→LS投射的消融不会影响社会辨别。此外，CA2→LS回路的光遗传激活是社会攻击的必要条件，表明存在一种功能反馈控制。因此，CA2-LS输入之间的局部相互作用以及LS内的神经肽信号传导可能会影响社交记忆。

社交记忆的电生理相关性

隔核-海马系统及其在θ频段(4-12Hz)内产生的节律性活动对大脑的认知机制至关重要，包括调节记忆和各种行为状态。MS介导的θ节律振荡提供了一个“时间窗”，在这个时间窗内，γ振荡可以与θ锁相，并促进跨频率耦合。此外，最近的研究阐明了MS GABA能神经元调节θ CA1振荡，以及MS→CA1间接通路对CA1 γ波振荡的控制作用。同样，尖波涟漪(SWRs)，即伴随快速振荡下的短时高频振幅，受到了隔核-海马通路中θ节律的调节。SuM，另一个潜在的社交识别加工候选区，也被认为可以通过刺激MS中间神经元和胆碱能细胞来调节θ节律。值得注意的是，扰动振荡动态通常与神经系统疾病如自闭症谱系障碍(ASD)、抑郁症和阿尔茨海默病(AD)相关联。

对社交线索做出反应的θ节律调节反映了大脑处于高度社会警觉或激活状态。有人提出，θ节律在杏仁核-内嗅-海马回路内同步的神经元活动，可能有助于社会信息的整合。此外，长期社会隔离的成年小鼠OB和dHPC之间的θ-γ相位幅值耦合减少。在缺乏神经连接蛋白3(NLG3)的ASD小鼠模型中检测到了θ和γ功率的降低，以及兴奋/抑制平衡的改变。也有报告称，海马腹侧SWRs在同类个体存在时增强，并且对CA2 SWRs的操作会影响社交记忆的持续时间。最近的研究表明，社交记忆检索与CA1区域θ驱动的慢γ振荡(25-55Hz)之间存在联系。θ驱动的慢γ振荡(25-55Hz)在社交记忆检索中也与CA1区域相关联。慢γ活动被认为有助于促进社交记忆编码过程中CA2和CA1之间的相互作用。

综上所述，虽然直接将θ振荡与社交记忆联系起来的研究有限，但对隔核-海马回路参与社交记忆的认识日益加深，为探究θ节律或相关生理振荡如何影响社交记忆的某些方面提供了新的视角。

神经系统疾病和社交记忆功能障碍

社交记忆障碍是各种神经系统疾病的标志，包括自闭症谱系障碍(ASD)、阿尔茨海默病(AD)、精神分裂症、抑郁症和创伤后应激障碍(PTSD)。一些研究阐明了隔核/海马回路在这些疾病的病理生理和行为症状中的相关性。该轴上的缺陷，包括隔核完整性、海马连接性以及神经递质信号传导的改变，可能导致这些神经系统疾病中的社交记忆缺陷。具体而言，LS已被证实参与情绪回路和适应性应激反应的调节，而这些调节通常会受到各种神经系统疾病的影响。

结论

综上所述，隔核-海马轴对于增强社交记忆功能并解决神经系统和精神疾病中的相关挑战提供了一个有前景的干预目标。然而，深入了解这一神经回路及其与其他脑区的功能相互作用对于将研究结果转化为有效的临床干预措施是至关重要的。确定与隔核-海马有关的神经振荡，尤其是海马θ节律是否在调节社交记忆中发挥作用将是很有趣的。通过阐明隔核-海马轴的复杂性，可以开发靶向治疗来改善社交记忆缺陷，并增强受神经系统和精神疾病影响个体的整体认知功能。

参考文献：Shivakumar A.B., Mehak S.F., Jijimon F. & Gangadharan G., Extrahippocampal contributions to social memory: The role of septal nuclei, Biological Psychiatry (2024), doi: https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2024.04.018

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