（转）HapMap简介

1、人类基因组的HapMap和国际HapMap计划

(1)何谓HapMap

HapMap是Haplotype Map 的简称，Haplo意为单一，在基因组中专指来自父母的一对染色体中的一条。Haplotype就是单条染色体中的一段，译作单体型(有人译作单倍型)，是描述遗传差异的一种主要方式。DNA作为遗传物质，不但编码了物种间的差异，物种内不同个体之间的差异也含在其中，均表现为基因组之间的DNA序列差异，也就是基因组的多态性上。

DNA由四种核苷酸单个连接而成，基因组最常见的多态就是单核苷酸多态(single nucleotide polymorphism)，简写为SNP或SNPs(复数)，指在群体中染色体的某一位点上由不同的核苷酸构成(图1)。

图1 单核苷酸多态位点SNP和单体型。A：在来自4个个体的一段6kb序列上，大部分核苷酸相同但有5处显示不同(彩色)即SNPs。B：这段6kb区域的20个临近SNPs组成单体型(Haplotypes)。摘自Nature. 426:189-193。

目前发现的人类基因组中的SNP位点已经超过一千万。在人群中，染色体上每一二百个核苷酸就有一个SNP位点。单体型描述的是一段单条染色体上的序列差异，就是由SNP位点的顺序排列组成。因此也可以说单体型是分别来自父母的单条染色体上SNP的分布和传递模式。根据邻近SNP的连锁特性(即连锁不平衡)，单体型上的多个SNPs还可以由少数几个tag即标签SNP代表。Haplotype Map是单体型图谱，就是全基因组上所有DNA序列的SNP分布和人群频率、标签SNPs、连锁性质与规律等。

(2)HapMap的内容

HapMap的内容是一个巨大的“人类遗传用表”。遗传学研究的本质在于解析变异及其传递规律。对于人类基因组中的千百万个SNPs来说，尽管很多SNPs对于表现型可能并没有贡献，个体的性状差异，也就是任意两个人之间的遗传差别，就蕴藏在这些SNPs和单体型之中。如果说人类基因组测序计划打开了我们自身的遗传密码这本天书，那么地球上每个人的天书都是一种版本，HapMap揭示的就是不同天书版本之间的差别与规律。从个体的基因组测序到全基因组SNPs在人群中的分布和单体型的构建，HapMap计划标志着群体基因组学研究的开始，旨在通过对于海量SNPs的人群检测及其计算分析，构建全人类的遗传用表，从而研究者可以从中查到基因组中各种位置的SNP以及在主要人群中的组成、频率和单体型与标签SNP情况。

(3)HapMap的重要价值

HapMap的重要价值在于揭示复杂性疾病的遗传因素。复杂性疾病是相对于单基因病(如血友病等)而言，也是常见疾病，如高血压、肿瘤、精神性疾病、糖尿病等。其发生往往是遗传和环境因素共同作用的结果，遗传因素涉及多个基因和分子通路，而不表现为单基因的孟德尔遗传。因此罹患这类疾病的易感性，包括对不同环境或药物的敏感性等，都隐匿在多个基因的微效变异即SNP和单体型及其组合中，并且有很大的个体差异。因此，揭示这类疾病的遗传模式需要大量的群体样本和发现与检测极多的SNPs进行关联分析，这在HapMap构建之前几乎是不可能的。国际单体型图计划(TheInternational HapMap Project)的主要目的就是构建不同人群的高密度SNP图谱，通过分析计算确立单体型及其中SNPs的连锁性质和标签SNPs，从而使研究人员可以根据这一巨大的遗传图表和所揭示的人类群体的分子遗传机制，为发现复杂性疾病的相关易感基因确定研究方案和选择需要进行分析的标签SNPs。

(4)HapMap计划的启动和主要任务的完成

国际单体型图计划经过3年的筹划，于2002年10月29日在华盛顿召开由加拿大、中国、日本、尼日利亚、英国和美国6个参加国代表出席的第一次战略会议。会后协作组(Consortium)召开新闻发布会向全球宣布这一计划的正式启动。HapMap计划参加国中加、中、日、英和美国分别承担全基因组10%，10%，25%，24%和31％的SNP分型任务。尼日利亚提供非裔样品，中国和日本共同提供亚裔样品，美国提供了欧裔样品。第一次战略会议上决定了HapMap两阶段的战略。第一阶段是针对