的driver_深读 | 正常细胞已携带driver mutation，driver何时才能drive？

说在前面：这是 Epiview 2020 年的第一篇科普文，也是创立以来的第 90 篇表观遗传原创科普文。 新的一年，我们将继续坚持高质量的产出，不跟风解读，客观独立，有自己的独到视角，并保持相对固定频率的输出(努力做到每周一次)，用专业的态度回馈广大的订阅者。

通常我们认为体细胞突变的累积导致癌细胞的产生。近期 Nature 文章发现，正常细胞已经携带多种突变和 driver mutation。究竟有多少正常细胞携带 driver mutation？携带 driver mutation 的正常细胞何时才能 drive 肿瘤？关于正常细胞中突变的系列研究，将有助于我们重新认识肿瘤的发生发展。

正常体细胞是如何变成癌细胞的？通常认为，赋予了细胞生长优势的突变的累积导致了癌细胞的产生。我们也确实在肿瘤组织/细胞中鉴定了多种癌基因、抑癌基因、关键信号通路基因的突变 [1]。但是在正常组织/细胞中，基因组是什么情况，我们所知甚少。

这就好比，我们抓到了一个坏人，但这个人是怎么变坏的我们并不清楚。我们定义“坏人”，是因为他做了坏的行为。这种“坏”需要分为思想上的坏和行为上的坏，有的人思想上已经变坏了，随后在特定的场景下执行了坏的行为，才成了真正意义上的“坏人”。走在大街上，大家看起来都差不多，你并不知道谁的思想已经变“坏”了。搞清楚什么时候在思想上和在行为上变坏对于防止“坏行为”的发生非常关键。

图1. 茫茫人海，好坏难分

其实细胞也是一样，我们在癌细胞中发现了很多异常的生物学行为，把它们归纳为癌症的十大特征 [2]，基于这些异常的行为，我们把这样的细胞定义为“坏的细胞”——癌细胞。在癌细胞中，我们鉴定了多种突变，这好比是思想上的变坏。但有没有这样一种情况，细胞的形态上依然正常，但却发生了突变，甚至包括赋予细胞了生长优势的 driver mutation。如果存在，在多少正常细胞中存在？存在多少突变？与肿瘤细胞中的突变相比如何？

其实，2015 年至今，陆续有研究报道，正常皮肤、食管和子宫内膜上皮细胞中有相当比例携带了diver mutation [3-6]。前不久，英国 Wellcome Sanger Institute 的 Michael R. Stratton 等将目光聚焦到结肠，他们发现大量的正常结肠上皮细胞中存在多种体细胞突变，而且在中年人中