化合物相似性搜索_分子形状相似性及其应用

1.分子形状(molecular shape)

分子形状是药物化学中的基本概念，基于形状的虚拟筛选已经成功识别出新的抑制剂。形状用于评估候选分子与一组已知活性物质的相似性，并评估分子形状与靶受体上结合位点形状的互补性。

如果两个分子具有相似的形状，也许它们具有相似的性质。尽管相似性概念是不成熟的，但是形状相似性已经是一个成熟的方法。基于形状的虚拟筛选试图确定已知的活性分子或衍生自所需结合位点的伪配体与虚拟化合物库中最相似的分子识。

形状相似性通常通过比对方法来评估，该方法寻求最大化两种形状的三维重叠，或者通过特征向量方法，其将形状变换成能够有效地比较的特征的低维向量。作为相似性计算的一部分，可以用静电或药效团特征进一步注释分子形状。

2.形状相似性

配体3D形状相似性已成功应用于骨架跃迁和虚拟筛选。随着共结晶晶体结构的不断增加，药物靶标、晶体结构和查询配体之间的3D形状相似性已被用于结合姿势的采样和评分。搜索与结晶配体之间的形状重叠用于靶标蛋白结合位点相关区域的构象采样。另一种类似的方法估计了晶体学姿势和查询配体姿势之间的最大体积重叠，以从分子对接中选择可靠的构象。已经证明与晶体结构配体的3D形状相似可以用作可行的评分方法来排序顺序对接生成的姿势选择。

3D相似性搜索属于基于药效团和基于形状或体积的方法。虽然基于药效团的查询为搜索提供拓扑和几何约束。3D相似性方法面临着容易计算和化学有意义数学函数组合生成具有代表原子空间排列的能力的挑战。分子相似性通常通过分子之间的最大分子体积来解决，必须通过快速且稳健的分子比对算法来实现。

相似性搜索常常涉及分子比对，比对方法尝试找出两个分子的最佳叠合，以最大化重叠体积或特征点之