Nature子刊：基于海马功能连接预测模型预测个体对压力的主观感受

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一、摘要
尽管我们生活中经常会感到压力，但是这种体验背后的生理机制目前是不清楚的。本文的作者研究了海马到全脑在急性压力刺激下的功能连接，并且借助机器学习的算法来表明了海马的功能连接能够预测个体对压力的感觉。在紧张性刺激下，海马的功能连接网络包括下丘脑，背外侧的前额叶皮层能够预测弱的压力。海马网络不能预测压力之外的个体感受，非海马网络也不能预测个体的压力主观感受。本研究发现了海马网络对个体压力感受的一致性和特异性，表明了该网络能够调节对压力的感受。

二、背景介绍
日常生活中，人们经常会有压力的体验。尽管这种感觉很直观，但是这种感觉背后的生理机制目前尚不清楚。高压力的感觉被认为和对情绪的长期负面影响，有碍生理健康和对认知功能带来不好的影响。但是表达压力有关的感觉是适应性的，增强对感觉的意识是情感调节和正念减压的目标。因此，有必要认识压力感从何而来以及大脑中负责这种体验的脑网络。
尽管研究已经发现生理的压力反应，包括下丘脑垂体肾上腺轴（HPA）激活导致的糖皮质醇的释放，个体对压力的主观感受往往和糖皮质醇的反应背道而驰。因此，我们不能假定这些相同的生理过程控制着我们对压力的主观感受。但是，越来越多的研究表明海马通过减少糖皮质醇的释放从而抑制下丘脑来控制对压力的感受。海马对压力很敏感。在啮齿动物中，海马对焦虑行为而言是必不可少的。近年来的研究发现，海马中的神经元编码对过往压力事件的记忆，会在压力易感的老鼠内重新激活来增加逃避行为。在人类中，海马的体积和生后的压力，情感的调节，心血管应激反应以及感知压力的脆弱性有关。在认知方面，海马系统可能通过记忆的检索来增大或者减弱急性的压力刺激。海马功能的损伤能够改变压力反应。但是，海马的功能连接对主观压力的感受目前尚不清楚。
本文中，作者利用功能磁共振来研究海马功能连接的改变是否来自持续性的压力，以及能否用来预测压力的感觉。采用被试内的涉及，对被试进行验证过的功能磁共振持续曝光范式，包括了威胁性的图片和中性的图片（图1a，b）。压力的感觉被不断的评估和唤醒（图1c）。除了急性的感觉，作者还测量了慢性的，非应激性特异性的压力。
作者检测了压力怎样调控海马网络以及建立预测模型，利用海马网络来预测持续的应激反应。
三、结果
1.压力刺激改变被试压力的感受和海马的功能连接
任务的压力刺激在所用的被试上（N=60）成功唤醒了压力的感受。唤醒和压力的持续性评分在面对刺激时都升高（图1d）。
为了捕捉自发的活动，作者采用了背景功能连接的方法。在经过滤波回归掉协变量等操作之后，计算了以海马为感兴趣区域的全脑功能连接，在刺激和中性条件下分开计算。由于功能和压力的反应有着从前端到后面的梯度效应，作者又选了更靠前（后）的海马区域重复了上述的分析过程。通过对比上述的功能连接，作者发现刺激引起的海马功能连接在中央前后回，巧合，背外侧前额叶等区域升高，而在行人和，下丘脑，海马庞回等区域降低（图1e，f表2）。
作者继续探究了这些海马的功能连接仅仅是对刺激反应还是能够预测主观的压力感受。由于感觉是随着时间不断变化的，作者探究了研究了刺激引起的海马功能连接的变化的均值预测压力均值和唤醒均值，早期的海马功能连接能够预测后续的评分以及呢能够预测个体间慢性压力感受的不同。
2.刺激时的海马功能连接预测压力的主观感受
作者构建了基于连接的预测模型来预测个体对压力的主观感受（图2a）。采用留一交叉验证的方法抽取图1中的海马连接的值（FisherZ）构建模型预测行为分数。每次训练时，挑选和压力感觉相关值（斯皮尔曼相关）超过阈值的特征。跟据相关值将这些特征分为正相关网络和负相关网络。然后，构建线性模型来建立这些特征和压力感觉的关系。模型的好坏用最终的预测值与实际值的相关性来评定，置换检验来评定模型的显著性水平。其中，海马和下丘脑，颞叶下回的连接能够预测更高的唤醒程度。最初的连接（前2分钟之内）能够预测后续更好或者更低的压力评分。


3.海马网络对压力刺激的适应性反应
作者探索了海马网络在面对刺激时是怎么调整的，这一结果将说明刺激改变海马功能网络的模型：持续性的放大感觉，减弱感觉或者时随机的。
在预测正网络中，作者发现压力减弱了这些连接——减弱压力的感觉。而负网络中也发现了类似的适应反应。在这些网络中，压力刺激升高连接值——将降低压力感觉（图3）。事后分析表明，有压力相关的精神疾病史的被试表现出减弱的适应反应。


4.有预测能力的海马网络具有特异性
前面已经得到了海马网络能够预测对压力的主观感受，作者又探究了预测能力的特异性。具体而言，作者探究了压力调节的海马网络是选择性的预测了压力结构还是对这些预测有特殊的作用。
为了检验压力调节，采用了对结构的主观评价（和压力无关的注意力集中）的压力和唤醒评分（图4a）。整体而言，被试没有在中性和刺激时表现出注意力的差异。作者发现，即使海马的连接预测了压力的感觉，但是不能预测注意力程度。这一结果表明，海马功能连接对压力感觉的特异性预测能力。


为了检验海马的连接是否是对主观的压力感觉的特异性的，作者验证了是或否只有海马的连接能够预测主观的压力。挑选了FFA作为新的感兴趣区域，采用上述相同的过程来预测压力。结果发现FFA网络能够预测注意力而不能预测压力。同时作者排除了年龄，头动等对结果的影响。
5.结果的一致性
作者又进一步探索了海马网络能否预测压力相关的多个维度的感觉，是否现定于特定的海马种子点以及验证结果在样本子集上的拓展性。发现文章的结果能够很好地在这三个方面复现出来。


四、结论
本文中作者研究了压力刺激下海马功能连接的改变以及对主观压力感受的预测能力，揭示了海马功能连接在预测主观压力感受的特异性预测能力。得到的预测网络为了提供了压力感受的神经生物学机制。

五、材料方法
本文用到了61例右利手被试（31例女性），进行了任务态下磁共振数据采 集。除了常规的功能连接，相关等分析之外，主要用的是基于连接的预测模型（https://github.com/YaleMRRC/CPM）。

参考文献：
Hippocampal seed connectome-based modeling predicts the feeling of stress, Nature Communications,2020

注：参考文献原文以及附加材料请加赵老师微信索要（微信号：kervin_zhao）