Cerebral Cortex:整个生命周期认知灵活性的脑动力学

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促进灵活认知和行为的神经机制，以及它们如何随着发育和衰老而改变，目前还不完全了解。目前的研究使用静息状态fMRI数据(n = 601,6 - 85岁)探索了整个生命周期的内在大脑动力学，并检查了三个神经认知网络(中扣带脑岛网络，M-CIN;内侧额顶网络M-FPN;侧额顶网络(L-FPN)与认知灵活性行为指标的相关性。分层多元回归分析显示，在L-FPN和M-FPN共激活的大脑状态和大脑状态转换之间的大脑动力学，调节了年龄的二次效应和由Delis-Kaplan执行功能系统(D-KEFS)测试分数衡量认知灵活性之间的关系。此外，对显著交互作用的简单斜率分析显示，与年轻人相比，儿童和老年人更有可能表现出与较差的认知灵活性相关的大脑动态模式。我们的研究发现，随着年龄的增长，认知灵活性的变化与支持这些变化的潜在大脑动力学有关。预防和干预措施应优先针对这些网络进行认知灵活性培训，以促进整个生命周期的最佳结果。

1.简介
灵活的大脑动力学支持认知和行为。然而，认知灵活性是执行功能的一个组成部分，它支持行为适应不断变化的环境的能力，而大脑在整个生命周期中的动态变化与认知灵活性相关的情况却知之甚少。认知灵活性与一生中积极的学术、职业和社会结果相关。了解与年龄相关的大脑动力学变化及其与认知灵活性的关系，对于识别发育和衰老过程中风险和弹性的神经标志物至关重要。

在整个生命周期中，大脑的更大的动态灵活性越来越多地与年轻的成年期和认知能力的增强有关。与老年人和儿童相比，年轻人的某些大脑状态之间的转变数量更多。驻留时间，或大脑处于一种状态的时间，也被证明在不同年龄有所不同，在成年早期的某些状态中驻留时间较短，潜在的有效认知控制。驻留时间随年龄增长而增加，潜在的认知变化和认知效率降低(即持续性)。最后，大脑高度可变状态的出现频率也与执行功能行为测量(包括认知灵活性)的更好表现有关。尽管更大的大脑动态灵活性正越来越多地与更年轻的年龄和更强的认知表现联系在一起，但对于支持不同年龄认知的大脑动态变化却知之甚少。例如，越来越多的证据表明，个体的大脑年龄不同，导致年龄匹配的个体在脑功能成熟度上存在差异。因此，与大脑网络动态变变性和认知灵活性相关的年龄相关变化需要进一步研究，因为它们可能为整个生命周期中与年龄相关的认知衰退提供潜在的风险和适应力标记。

中扣带脑岛网络(M-CIN;又称显著性(salience)、内侧额顶叶网络(M-FPN;也称为默认)和侧额顶网络(L-FPN;也被称为执行控制)也被证明对衰老，以及认知和神经灵活性很重要。M-CIN参与与主观显著性相关的内感受、情感、注意和控制过程;L-PFN参与执行控制和目标导向行为和决策的调节;M-FPN参与自我相关过程和社会认知。总之，这些网络支持各种功能，这些功能对整个生命周期的适应很重要。与年轻人相比，在M-CIN、M-FPN和L-FPN的某些状态中驻留时间较长与儿童大脑动态储备的灵活性较低有关。因此，这些网络中的更大的灵活性可以解释整个发育过程中行为表现的改善。在年龄较大时，现有文献表明，M-FPN和LFPN之间的调制较弱，导致更依赖于结晶知识，并较弱的语言技能。此外，M-CIN的时间变异性已经被证明可以独特地预测青年人认知灵活性的个体差异。相反，在静息状态下，更高的M-FPN和L-FPN功能动力学与较差的认知灵活性相关。总的来说，M-CIN、M-FPN和L-FPN之间的动态关系似乎是整个生命周期认知灵活性的重要贡献者。

尽管它对最佳的寿命发展很重要，但之前没有研究表明大脑网络动态支持从童年到老年的认知灵活性。本研究为理解大脑动力学和认知灵活性之间的关系提供了一个新的框架，并可能有助于洞察典型发育和衰老中的神经精神障碍和弹性。之前的研究发现，当考察网络内部和网络之间的联系时，在整个生命周期中，线性和二次关系都与认知灵活性和大脑动力学相关。为了扩展之前的研究成果，我们研究了M-CIN、M-FPN和L-FPN之间的网络动力学假设，这些假设显示了一个跨越寿命的二次轨迹。为了检验不同水平的大脑动力学是否支持整个生命周期的最佳认知灵活性，我们还测试了这三个大规模网络中的大脑动力学与年龄相互作用的假设，以使认知灵活性发生与健康老龄化相关的变化。具体来说，我们假设大脑的动态灵活性越大，停留时间越长，出现频率越高，状态之间的转换越频繁，这与整个生命周期的认知灵活性越大有关。

2.方法简述
影像、表型、行为数据来源于NKI数据集。

2.1 影像数据预处理和后处理
静息态影像数据用DPARSF,SPM,FSL,AFNI预处理。包括去除前5帧，去峰值，对齐，标准化，平滑。ICA除噪，协变量回归，带通滤波。

不去除全局信号。选择代表3个网络的9个ROIs。

2.2 CAP分析
对每个被试，提取9个脑区时间序列，转化为z统计量，串联成包含所有被试的1个矩阵（399TR601subj9 ROIs）。K=5进行k-means聚类，产生5个CAPs。计算持续时间、每个状态的频率、转移次数。

2.3 统计分析
第一步，年龄和年龄²作为认知灵活性的预测子，性别和平均FD作为协变量。这在适度性分析之前测试年龄和认知灵活性之间的二次关系。

第二步，每个CAP的脑动态测度（持续时间、频率、切换）作为预测子。

最后一步，年龄与动态测度的交互以及年龄²与动态测度的交互纳入回归分析。

在本研究中，由于相同年龄的受试者的大脑功能可能存在差异，因此测试了大脑动力学作为调节因素。这种方法支持评估整个生命周期中与认知灵活性相关的大脑动力学的可变性，同时仍然揭示了与年龄相关的变化。

3.结果
3.1 反复出现的CAPs
M-CIN、L-FPN和MFPN的CAP分析结果如图1所示。第一脑状态(CAP 1)的特征是M-FPN节点之间的共同激活比L-FPN和M-CIN更强。第二种脑状态(CAP2)的特征是M-CIN节点间的共激活。第三种脑状态(CAP 3)的特征是M-CIN和M-FPN共激活。第四种脑状态(CAP 4)的特征是L-FPN和M-CIN的共激活。最后一种脑状态(CAP 5)的特征是L-FPN和M-FPN的共激活。

图1 上图:CAP或动态CAP分析的大脑状态。下图:ROIs所示的每个CAP的大脑图形表示。

3.2 没有全局信号回归的CAP分析
使用不含GSR的数据进行CAP分析的结果如补充图S3所示。最终的CAPs揭示了全球信号的影响，尤其是CAPs 1和CAPs 2。CAP 1显示所有不活跃的节点，CAP 2显示所有活跃的节点，代表所有节点的全局信号。之前的工作表明，是否消除全球信号取决于科学问题，在解释结果时应加以考虑。作为预处理步骤，去除全局信号可显著减轻来自各种来源的伪信号。虽然在某些情况下，全局信号可以代表神经元信号；在当前数据集中，去除全局信号有利于揭示与认知相关的CAPs。因此，所提出的所有统计分析和结果都来自于经过GSR预处理的数据。

3.3 脑动态与年龄二次效应的关系
在控制性别和平均FD的情况下，用Age和Age²进行曲线回归，预测每种大脑状态(CAP 1-5)的大脑动态指标。年龄在预测CAP 3的频率时存在正的二次函数效应，以M-CIN和M-FPN共激活为特征。CAP3的发生率随年龄增长而降低，但随年龄增长而增加(见图2A)。在预测CAP 5的频率时，年龄也存在负二次函数效应，以L-FPN和M-FPN共激活为特征。随着年龄的增长，CAP 5发生频率增加;然而，它随着年龄的增长而减少(见图2B)。年龄对CAP 4的停留时间有正二次函数效应，M-CIN与L-FPN共激活。CAP 4的驻留时间随年龄的增大而减小，随年龄的增大而增大(图2C)。

图2 年龄(年)预测特定CAP动态脑指标的正二次和负二次效应

3.4 Age²的主效应和预测认知灵活性的脑动态
Age和Age²，和大脑动态指标包括在层次回归分析的第1步和第2步。认知灵活性指标CWIT总错误原始评分、TMT完成时间原始评分和VF回答总正确数原始评分，但不包括CWIT完成时间原始评分。当纳入回归方程时，大脑动态指标并不是认知灵活性的显著预测因子。

3.5 年龄和预测脑灵活性之间的交互
动态大脑状态与Age²预测认知灵活性之间存在多重显著交互作用(补充表S1)。只有经过Bonferroni校正后的显著相互作用才会被讨论。CAP 5驻留时间(L-FPN和M-FPN共激活)调节年龄与认知灵活性(TMT切换完成时间)的二次效应。简单的坡度分析表明，在低(-1 SD)时，Age²与TMT切换完成时间之间存在显著的坡度，以及高(+1 SD)， CAP 5驻留时间。低CAP5停留时间与终生认知灵活性的提高相关;CAP5的平均停留时间包括年轻和年老时认知灵活性稍差，中年时认知灵活性提高。较高的CAP 5驻留时间与较年轻和较年长的认知灵活性较差有关，而在中年时认知灵活性表现改善。尽管简单的斜率在低水平、平均水平和高水平的CAP 5停留时间上都很显著，但对图3A中的斜率的检查进一步表明，在低水平上的影响很小。总体而言，由L-FPN和M-FPN共激活组成的大脑状态的动态调节了age²认知灵活性的关系(见图3A)。
大脑状态转换次数也调节了年龄和认知灵活性对TMT转换完成时间的二次效应。简单的坡度分析表明，在低(-1 SD)时，age²与TMT切换完成时间之间存在显著的坡度，以及高(+1 SD)，切换。简单斜率分析表明，更多的转变与一生中稳定/良好的认知灵活性有关，而在中年左右认知灵活性会下降。在平均过渡和低过渡阶段，认知灵活性在年轻和年老时都较差，但在中年时达到顶峰。总的来说，切换调节了认知灵活性和age²之间的关系(见图3B)。

图3 大脑动力学调节年龄和认知灵活性之间的关系:简单的斜率

4. 讨论
认知灵活性是一种重要的执行功能，能够在学业成就、成年过渡、生活质量和应对消极生活事件方面实现最佳结果。研究整个生命周期的大脑动态变化有助于理解最佳和灵活认知的神经机制，并可能为认知和神经精神障碍的研究提供信息。被称为MCIN(卓越性)、L-FPN(执行性)和M-FPN(默认性)的大规模网络被认为对灵活认知很重要。本研究检测了M-CIN、L-FPN和M-FPN之间的大脑动力学，因为它们与寿命发展有关，并作为年龄和认知灵活性之间的调节因子。
目前的研究揭示了五种反复的的CAP (CAPs或大脑状态)，涉及M-CIN、L-FPN和M-FPN，贯穿整个生命周期。我们观察到年龄和大脑动态指标之间的二次关系，主要是在以网络间耦合为特征的混合大脑状态中。此外，大脑动力学调节了年龄与认知灵活性的二次效应关系。研究人员发现，随着年龄的增长，与认知灵活性相关的内在脑网络动力学存在差异，特别是在M-FPN/L-FPN共激活状态(CAP 5)和脑网络切换中。我们发现，儿童和老年人的M-FPN/L-FPN驻留时间越长，认知灵活性越差。此外，儿童和老年人大脑状态的更大转变与更好的认知灵活性相关，这与之前的观察结果一致。然而，成年中期与最佳认知灵活性相关的动态模式不同。这个年龄代表了认知能力的变化，从较强的流体能力到语义能力。我们的研究结果表明，儿童和老年人最容易出现认知灵活性缺陷。然而，与同龄的同龄人相比，儿童的认知灵活性更差，成年后则有改善的潜力。儿童和成人的认知灵活性与M-CIN、M-FPN和L-FPN之间的大脑动态改变相关，这是基于M-FPN/L-FPN混合状态所花费的时间和状态转换的可变性。

5.结论
利用CAP分析，我们识别了神经网络的网络间和网络内连通性对认知灵活性至关重要的大脑状态。我们发现，以M-FPN和L-FPN共激活为特征的状态网络动力学和大脑状态转换调节了衰老和认知灵活性之间的关系。我们的研究结果揭示了导致年轻人和老年人认知灵活性较差的动态大脑机制。预防措施和干预应优先考虑M-CIN、M-FPN和L-FPN中针对脑动力学的策略，并关注认知灵活性训练，以促进整个生命周期的最佳结果。
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