BP综述：闭环脑刺激

就像美存在于观察者的眼中一样，刺激对大脑的影响不仅仅是由刺激的性质决定的，而是由在那一刻接受刺激的大脑的性质决定的。在过去的几十年里，治疗性脑刺激通常应用开环固定方案，而在很大程度上忽略了这一原则。只有最近的神经技术进步使我们能够使用应用于脑电图时间序列数据的前馈算法，在毫秒范围内以足够的时间精度预测大脑的性质(即下一个实例的脑电生理状态)。只要目标脑区处于预先设定的兴奋性或连接状态，就可以进行专门的刺激。临床前研究表明，在特定的大脑状态(例如高兴奋状态)期间而不是在其他状态期间进行的重复刺激会导致受刺激环路的持久修饰(例如长时程增强)。在本研究中，我们调查了使用脑电图通知的经颅磁刺激，在人类皮层的系统水平上这也是可能的证据。我们批判性地讨论了开发脑状态依赖性刺激，从而比传统固定方案更有效地长期修饰病理性脑网络(例如重度抑郁症)的机会和困难。同样基于实时脑电图的经颅磁刺激技术将允许通过记录刺激的效果来闭合环路。这一信息可能使刺激方案适应，使治疗反应最大化。通过这种方式，大脑状态控制大脑刺激，从而引入了从开环刺激到闭环刺激的范式转变。

经颅磁刺激(TMS)目前已被美国食品和药物管理局批准用于治疗多种精神障碍，如重性抑郁障碍(MDD)和强迫症以及戒烟。然而，总体效应量仅为中等，并且有相当大比例的患者(通常为50% ~ 90%)无反应。有几种策略可以提高应答率，例如根据基于磁共振成像的连接组学，使用加速刺激方案结合个体皮质靶向。然而，这些策略的疗效在不同的试验中有所不同，尽管有强有力的证据表明个性化的空间定位可改善结果，目前的方法的临床效果有限。

另一种提高疗效的策略可能是通过同步特定瞬时脑电生理状态的刺激来实现TMS的时间个体化。大脑对相同重复刺激的反应是高度可变的，并且强烈依赖于刺激时受刺激皮质的持续活动。例如，在静息态脑电(EEG)中，如果将单脉冲TMS应用于正在进行的局部感觉运动mu节律的低谷期，而不是峰值期，初级运动皮层的单脉冲TMS会产生更大的运动诱发电位(MEP)。这表明，脑振荡的不同阶段代表了对外界刺激的不同兴奋性状态。除了脑电振荡的相位，功率、运动网络节点之间的相位同步和时空分布的复合相位模式脑电信息对运动皮层的兴奋性状态有显著影响。

这些观察结果引出了一个至关重要的问题:在特定的大脑兴奋性或连接状态下的瞬间进行的重复刺激是否比不知道大脑持续状态的随机刺激更有效地诱导兴奋性或连接的长期变化。之前对大鼠海马切片的实验表明，一个单一的高频(100 Hz)四联脉冲只在正在进行的theta节律的峰值时产生长时程增强(LTP)，而相比之下，相同的刺激在theta节律的低谷时导致先前增强的突触的长时程抑制(LTD)。

LTP和LTD形式的突触可塑性对于记忆形成和学习等基本神经生物学过程至关重要。许多精神疾病被认为是脑网络紊乱。例如，在功能磁共振成像研究中，抑郁症患者的默认网络、中央执行网络和突显网络表现出异常的静息态功能连接。抑郁症的主要靶点背外侧前额叶皮质(DLPFC)的TMS可能通过正常化这些改变的功能连接来发挥其抗抑郁作用(27,28)，可能是通过诱导这些网络的突触可塑性来实现的。

在这里，我们阐明了与特定大脑状态同步的重复经颅磁刺激(rTMS)比不了解大脑状态的开环经颅磁刺激(rTMS)更有效地诱导人类大脑皮层的LTP-/ LTD样可塑性的可能性，并提供了第一个证据。我们还介绍了闭环刺激方法的概念，作为一种高度个体化的治疗性脑刺激的涌现原则。脑电图同步TMS的方法如图1所示。

图1 闭环刺激采用脑电图(EEG)通知的经颅磁刺激

1. 闭环刺激的基本概念

闭环刺激的特点是治疗系统和大脑之间的双向交互，给定刺激的特定参数影响大脑动力学，同时从大脑读取的神经生理学数据用于调整(后续)刺激的参数。一般来说，脑读出在不同的时间尺度上可以发挥两种不同的作用，一阶触发功能和二阶更新功能。触发功能持续地决定在那一刻是否以及用哪些参数刺激(即，根据大脑信号中检测到的事件的发生和大小)。这需要实时分析正在进行的信号，其时间分辨率依赖于特定的应用(即，如果刺激时间依赖于振荡相位，则为毫秒，如果刺激幅度依赖于频谱功率，则为秒)。相比之下，更新功能评估触发器功能的当前设置是否合适，以达到预期的神经整形效果。它使用至少分钟的较长时间尺度上的数据(包括诱发的反应和潜在的附加措施，包括行为指标)，以连续确定干预是否按照当前配置工作，或者是否需要调整触发参数。图2是脑信号读出的这两种功能的说明。

图2 脑信号读取处理

如果可以认为刺激对大脑的作用是瞬时的，随时间不变的，没有后遗症，并且在很大程度上独立于持续的大脑动力学，那么这种情况是相对直接的。这是大脑假体植入物的理想情况，这种假体试图在特定时刻上调或下调异常的低或高大脑活动，例如对运动障碍或癫痫事件做出反应的深部脑刺激(DBS)。在这种情况下，从大脑读出的数据是对功能失调活动的存在和严重程度的评估。触发功能可以作为一个简单的控制系统来实现，它可以达到一个设定点(例如使用恒温器和散热器进行温度控制)，或者根据阈值(例如，光谱波段功率)打开或关闭DBS的开关。二阶更新功能通常由治疗医师执行，术中电极的定位由电生理频谱特征决定，随后DBS刺激参数的变化由治疗效果决定。将这种DBS参数优化算法自动化是可能的，在这种情况下，人工操作人员执行三阶配置功能。

然而，这里讨论的情况是不同的。我们考虑使用闭环刺激(EEG和TMS)作为间歇性治疗干预，通常在数周期间每天持续不足1小时。目的是支持脑动力学从病理状态回到生理状态的治疗过程。脑刺激不是用来实现瞬时、简单的神经环路活动的上调或下调，而是用来诱导特定的神经调节变化，例如通过长期突触可塑性。TMS引起的神经可塑性改变(以及治疗效果)需要一段时间才能显现，这一事实在几个方面使闭环治疗干预的应用变得复杂。首先，我们不可能从记录的脑信号中立即确定干预是否有效，因为只有在突触可塑性发生变化后，才能评估任何参数变化的后果。其次，同步刺激的脑电状态不明显。我们现在不需要对症状严重程度的直接测量进行量化和反应，而是需要确定一种读出器，它可以检测出在TMS更有效地(在一段时间内)诱导所需的突触可塑性变化的大脑状态。

基于这些考虑，我们提出了以下4个基本指标来表征闭环疗法:1)刺激系统的自由度(开/关、强度、电流波形、位置、方向等);2)从脑电信号中提取的参数数量及其时间分辨率，以及衍生的脑状态估计(振荡相位、谱振幅、连通性等)的准确性;3)一阶触发功能的时间分辨率(毫秒到秒);以及4)任何二阶更新功能(分钟到天)的刷新率，该功能评估是否达到了期望的结果并相应地调整了刺激配置。

在本综述的最后，我们将讨论当前在实现有效的自主二阶更新功能方面的挑战。关于一阶触发功能，我们将讨论使用振荡阶段作为最佳诱导可塑性的时间目标的潜力。这种方法的动机是由于脑电图中测量的头皮电位主要由突触后电位产生，根据Hebbian可塑性模型，突触后电位可以与TMS脉冲产生的突触前电位同步，从而产生突触增强或突触抑制。在从脑振荡阶段解码皮质兴奋性状态，从而指导诱导可塑性方面，我们已经取得了相当大的进展，我们将在接下来的两部分中描述这一过程。我们从运动皮层的研究开始，这些研究对开发脑电图-经颅磁刺激技术(EEG-TMS)具有开创性意义，然后转移到前额叶皮层的研究，前额叶皮层是rTMS治疗许多精神疾病的确定靶点。图3显示，作为EEG-TMS方法的时间目标，这些区域普遍存在不同的主要内源性节律。虽然在运动皮层的α频率范围内是感觉运动mu节律，但在中线前额叶皮层中是θ节律。

图3 单一代表性脑电数据集中不同脑振荡的空间分布和信噪比。

2. 脑状态依赖性刺激和闭环刺激诱导运动皮质的可塑性

我们和其他人已经证明，持续的局部感觉运动mu节律(约10 Hz的振荡)的相位对MEP振幅(皮质脊髓兴奋性的指标)有显著影响:与以正峰值或下降阶段为目标的相同TMS脉冲相比，在低谷或上升阶段发送的TMS脉冲平均产生更大的MEP。因此，感觉运动mu节律的低谷期和上升期是皮质脊髓系统的高兴奋状态。对皮质脊髓兴奋性具有调节作用的mu节律的EEG信号来源于中央后回，即躯体感觉皮质，而来源于中央前回，即运动和运动前皮质的mu节律的EEG信号不表现出这种效应。这强烈提示运动皮质输出神经元的兴奋性是由形成感觉运动皮质网络的其他区域的输入控制的。

除相位外，mu节律的功率也会影响MEP的振幅，在TMS脉冲时的高功率会导致更大的MEP振幅。此外，mu相位和功率之间存在相互作用，最高的皮质脊髓兴奋性状态发生在低谷期或上升期，高功率和最低的兴奋性状态发生在低谷期和低功率，但这种相互作用在另一项研究中没有得到重复，其中mu相位和功率的影响是独立的。与通过MEP波幅测量的皮质脊髓兴奋性不同，短间隔皮质内抑制，一种用于运动皮质gaba能(γ -氨基丁酸)抑制的成对脉冲TMS标记物，不受mu相位或功率的调节。最后，与mu节律的峰值相比，mu节律的低谷也可以通过更大的TMS诱发脑电图反应来证明为高兴奋性状态。这是对MEP结果的一个相关扩展，表明兴奋性状态的波动也可以通过TMS-EEG反应来测量的可能性，甚至可能在运动皮层之外。

在切片制备中，长期突触可塑性诱导的标志是协同性。如果刺激与突触后去极化(通过同时的突触输入或体细胞电流注射)配对，将促进LTP的诱导。同样，在人类运动皮质的系统水平，阳极经颅直流电刺激的去极化与rTMS配对增强了LTP样的可塑性，表现为MEP振幅的持续增加，而超极化阴极经颅直流电刺激与rTMS配对则将LTP样的可塑性转换为LTD样的可塑性。因此，我们提出假设，内源性高兴奋状态，如感觉运动mu节律的低谷，也可能增强LTP样可塑性的诱导。为了验证这一假设，需要对正在进行的mu节律的相位进行毫秒级精确的实时估计，以在指定的相位持续触发TMS脉冲。与此相一致的是，在mu节律的波谷施加200次高频(100 ~ 200 Hz)的TMS三联刺激可导致MEP波幅类似LTP的增加，而在mu节律的波峰或随机阶段施加相同的TMS三联刺激不会改变MEP波幅。其他TMS三频率(60 Hz, 666 Hz)不能有效诱导LTP样可塑性，这一效应不同于传统开环θ短脉冲刺激方案中的50 Hz三频率，但与人类皮质中高gamma与较慢振荡的自然发生的相位振幅耦合一致。相反，当TMS脉冲在皮质脊髓低兴奋状态，即持续mu节律的峰值时，低频rTMS的LTD样效应更大。基于mu相实时测定的脑状态依赖性刺激也具有行为学相关性。离线运动技能学习只有在技能练习后直接应用mu节律的波谷期进行rTMS才能增强，而在mu节律的波峰期或假刺激期间进行相同的rTMS不能增强。就我们所知，目前还没有实现运动皮层的自适应闭环状态依赖性刺激来优化可塑性诱导。这种方法将需要一种二阶更新算法，该算法可以连续比较真实输出(例如MEP振幅)和参考，并调整刺激参数，以减少真实输出和参考之间的差异(参见图2)。然而，在运动皮质定位研究中，通过自动确定最佳TMS位点和诱导电流的方向来引出最大振幅的MEP，已经证明了这种方法的可行性。使用贝叶斯优化和多通道TMS传感器。

3. PFC的脑状态依赖性刺激

我们如何将这些证明了运动皮层中依赖大脑状态的TMS的可行性的研究结果应用于其他大脑区域?rTMS治疗抑郁症的主要靶点是左侧DLPFC和EEG研究，这些研究旨在识别与8 ~ 12 Hz α振荡相关的抑郁症病理生理学生物标志物，特别是左前额叶相对于右前额叶α振荡幅度的过度活动。因此，治疗抑郁症的常规rTMS方案使用的频率为10 Hz，一些研究调整了rTMS频率以匹配个体的脑电图α峰。对抑郁症患者左侧DLPFC的脑状态依赖性TMS的初步临床研究也以alpha频段的额叶EEG振荡为目标，使用类似于由感觉运动alpha触发的M1的TMS。左侧DLPFC的实时α振荡同步TMS治疗抑郁症的临床可行性已在2项独立的先导性研究中得到证实，这些研究在脑电图同步的情况下显示出有前景的神经生理效应。

rTMS治疗抑郁症的最新进展是研究了具有与10 Hz rTMS相似疗效的5 Hz载波频率的较短刺激方案(即θ短阵脉冲刺激)。在空间靶点方面，背内侧PFC (DMPFC)也被确定为rTMS治疗抑郁症的可能靶点。该部位的主要脑节律是4 ~ 7 Hz的额中θ振荡(cf.图3)，这使其成为研究DMPFC的θ振荡同步治疗性脑电图- TMS电位的候选对象。前额叶θ节律与神经认知过程有关，如工作记忆，但也与情绪控制有关。特别是，电惊厥治疗后theta频段的前额叶活动增加和磁惊厥治疗后theta频段的额顶连接增加已被发现可预测抑郁症患者的治疗反应。

最近的方法学进展使基于波束形成和个体解剖建模的实时脑电源定位能够准确提取DMPFC的脑电。从EEG信号实时估计人前额叶皮质的θ相位带来了特殊的挑战，因为信噪比低，而且θ振荡通常发生在2 ~ 4秒的周期(爆发)，这使得相位预测容易出现错误，如信号功率的突然变化和相位重置。然而，通过个体化的基于源的空间脑电滤波器(而不是标准的拉普拉斯滤波器)，以及通过避免低θ功率的周期和包含相位重置的周期，可以实现范围内的实时相位估计精度。这种准确性与运动皮层的mu相位检测相当。

将这一方法应用于目标来自DMPFC的θ振荡，在健康参与者中，当三电极瞄准正在进行的θ振荡的谷时，400 gamma频率(100 Hz)的TMS三电极增加了单脉冲TMS诱导的前额theta功率和theta-gamma相位-振幅耦合。与之相反，γ - 三联TMS靶向theta节律峰时，前额叶theta功率降低，而随机相位刺激时无变化。此外，theta节律低谷的γ -三联经颅磁刺激改善了工作记忆任务中的反应时间，并且这种行为获益与前额theta功率增加的幅度相关。

虽然目前还没有进行临床试验，但我们相信，与传统的开环固定刺激方案相比，EEG-TMS靶向正中额叶θ相位的脑状态依赖性刺激可能会提高疗效。这些益处将通过更有效地增加θ频段的功率或连接来实现，θ频段被认为是抑郁症患者对脑刺激产生治疗反应的标志物。

4. 目前在精神病学中实施闭环治疗性TMS的挑战

将脑电图和经颅磁刺激相结合的相当大的工程挑战已经在很大程度上得到解决，并且在商品计算硬件上在线执行复杂的实时信号分析算法已经成为可能。然而，在特定回路的个体化闭环神经调控方法成为神经精神患者的可行治疗方案之前，仍存在一些重大障碍。

考虑到个性化TMS治疗系统的一阶触发功能，在某种意义上，脑状态依赖性刺激使情况变得更糟，因为除了优化刺激参数空间(线圈位置、刺激强度、脉冲模式等)，我们现在还需要决定将刺激同步到哪个脑电图定义的脑状态。在实践中，我们仅限于具有足够信噪比的振荡指标，从而能够进行可靠的单次试验估计，例如额中θ波、枕叶α波和感觉运动α波(图3)。在选择了感兴趣的振荡后，我们还需要决定与哪个特定时相同步，目的是最大限度地提高治疗效果，这并不是不证自明的波谷。即使这些研究没有单独调整脑电图蒙太奇和目标相位，但将TMS与不同振荡的不同阶段同步进行的神经塑型效应很难预测，并且需要在耗时的研究中确定。除了持续振荡的目标阶段和/或功率之外，可能还需要考虑更复杂的EEG标记，如合并的时空EEG特征、基于相干的连接状态或分布式振荡状态。

一旦确定了相关的振荡及其特定相位，就需要对目标脑状态进行足够可靠的估计，以便在存在伪影和噪声的情况下实现同步。EEG分析传统上广泛使用平均来减少噪声的影响，但当然，当使用实时瞬时状态估计系统时，这是不可能的。即使在没有伪影的EEG信号中，从空间混合的传感器信号中分离出相关的振荡也是一项挑战，尤其是当这种混合可能导致伪高频振荡时，如混合的非正弦α源导致的β振荡。因此，仅仅提取大脑状态的实时测量是不够的;同时，在噪声(如眨眼、肌肉、电极)和其他脑源存在的情况下，也有必要同时评估该测量的可靠性。综上所述，实时算法还需要检测不同种类的伪影，因此，由于过度的估计误差方差，决定何时不刺激可能比目标脑状态检测本身更复杂，需要更多的计算资源。

考虑到未来闭环治疗系统的二阶更新功能，首先这似乎使整体情况进一步复杂化。然而，触发器功能的自由度(在哪个位置，在什么强度，用什么模式，对哪个振荡的响应，在什么阶段)正是更新功能所作用的领域。因此，它可以作为寻找单个刺激参数问题的一个解决方案，作为一个优化过程，使期望和实际情况之间的差异最小化。当期望的长期神经可塑性效应仍在发生时，如何从脑电图信号中提取这些信息还不明显。在初级运动皮层的阈上TMS中，MEP波幅是一种易于量化的皮质脊髓兴奋性的单次试验标志物。

在运动系统之外，缺乏皮质兴奋性的类似可及的单次试验标志物，这可能是阻碍运动系统中使用的方法向额叶皮质转化的最重要障碍，尽管最近的努力已朝着这一目标取得了一些进展。精神疾病的治疗性闭环刺激将监测反映功能失调的脑网络活动的TMS-EEG标记，并将在治疗期间和从一个疗程到下一个疗程不断优化干预的配置。

5. 展望

鉴于上述挑战，实现本分析中理解的闭环治疗性脑刺激的完整版本似乎无法立即实现。关键问题是，如果以最佳的个性化方式应用一种特定的大脑干预措施，其效果会有多大，以及我们需要解决哪些神经生理学研究问题才能实现这一目标。最近在一项对重度难治性MDD患者进行的单病例随机研究(n-of-1 study)中，报告了有创闭环神经刺激产生的显著效应，可否用EEG-TMS重现这一结果?该研究确定了一个个性化、症状特异性生物标志物(双侧杏仁核γ功率)和一个治疗部位(右侧腹侧囊/腹侧纹状体)，在植入感知和刺激响应型DBS装置(用于闭环刺激)之前，通过多日颅内电生理和局部电刺激改善了症状。EEG-TMS也可能采用类似的方案，通过多期校准阶段确定与高症状严重程度相关的个体EEG生物标志物，以及确定rTMS在改变生物标志物和症状严重程度方面特别有效的部位和时间。根据这一生物标志物的确定，我们应随后应用较长期的治疗性闭环刺激。

医学上迫切需要进一步开发这类疗法，以更好地帮助全球在任何一年经历令人衰弱的神经精神大脑疾病的10亿人，并减少药物治疗的污名化副作用。我们承认，在无创、基于回路的个性化疗法进入常规临床实践之前，仍然存在障碍，但我们预计，在解决相关神经生理和临床问题方面，近期的系统性进展将稳步持续。更具体地说，我们认为识别额叶网络兴奋性的单次试验TMS-EEG标志物至关重要，这不仅可以确定给定线圈的位置和强度是否与相关目标网络功能性结合，而且可以作为塑料变化的生物标志物。我们还认为有必要评估rTMS对不同靶点位置和同步于靶振荡的不同阶段的神经调节效应，因此我们建议额中theta作为一个有前景的候选靶点。要实现这种方法的广泛使用，需要解决的其余工程挑战相对简单。从技术角度来看，少量的干式EEG传感器可能就足够了，并且对信号处理的要求不高，可以与现有的TMS设备一起使用。因此，开发更有效的下一代个性化EEG-TMS治疗系统在临床上似乎是可行的，我们相信闭环刺激将在实现该方法的全部治疗潜力方面发挥决定性作用。

参考文献:Closed-Loop Brain Stimulation.