大脑半球间交流：关于偏侧化脑功能的见解

摘要：表面上看，脊椎动物大脑的两个半球几乎完美对称，但多个运动、感觉和认知系统表现出深刻的侧化组织。重要的是，两个半球通过多个连合纤维（胼胝体等）相互连接，这些白质束穿越大脑中线，实现跨半球通信。跨半球通信被认为在大脑功能侧化的出现中起着重要作用。本文综述了使用现代神经科学方法（如遗传标记、大规模神经元活动记录、时空精确扰动和行为定量分析）在啮齿类动物和其他模型物种中对跨半球通信最新进展的理解。这些发现表明，大脑功能侧化的出现不能完全用静态因素（如遗传变异和结构性大脑不对称差异）来解释。此外，左右半球之间依赖于学习的非对称相互作用塑造了大脑功能的侧化。

1. 引言

从淡水鱼 Danionella translucida 微小的脑部，到人类大脑以及更大的鲸类大脑，所有脊椎动物的脑部都有一个显著的组织特征：它们被分为两个半球。这两个半球并非相互孤立，而是通过称为胼胝体的白质束相互连接，在胎生哺乳动物（Eutheria）中，胼胝体是主要的连接束。

在功能上，脊椎动物脑部的两个半球并不相同，许多主要的神经元网络显示出功能侧化，例如，在产生行为输出或对环境做出反应时，准确率或潜伏期存在差异。例如，在脊椎动物脑部，运动领域的功能侧化很常见。在人类中，10.6% 的人在进行书写等精细运动行为时是左撇子，而剩余的 89.4% 是右撇子。尽管这种人口层面的强烈不对称性似乎是人类的典型特征，但操纵食物等精细运动行为在所有脊椎动物物种中都普遍存在。例如，一项针对啮齿动物的荟萃分析显示，81% 的小鼠和 84% 的大鼠表现出对一只爪子而非另一只爪子的偏好。运动领域功能侧化的其他例子包括转向偏差、头部转向不对称以及在 T 形迷宫或类似情况下的左右决策。除了运动领域之外，趋避动机和情绪处理也是脊椎动物脑部功能侧化的主要研究领域。此外，物种特定的声音交流是一种高度侧化的脑部功能。在人类中，一项涵盖 45 种语言和 12 个语言家族的fMRI 研究发现，左侧化是人类语言网络的关键功能特性。在大多数人中，布罗卡区和韦尼克区（语言产生和感知的皮质中心）位于左侧半球。在非人类脊椎动物中，已经在多种哺乳动物物种中发现同种物种声音发声的侧化现象，主要是灵长类动物，但也存在于多种鸟类中。

重要的是，这两个半球并非相互孤立，而是不断相互交换信息。由于视觉、体感和听觉皮质区域优先处理来自对侧空间的刺激信息，而运动皮质主要控制对侧身体部位，因此跨半球（CH）通信在协调半球之间的感觉、认知和运动功能方面发挥着关键作用。胼胝体功能的破坏会严重影响感觉整合、运动协调以及认知和情绪处理。研究胼胝体切除术患者（其胼胝体已被切断以治疗难治性癫痫）发现，许多认知和感知过程在功能上是侧化的，左半球在语言任务中发挥更大的作用，而右半球在非语言和空间任务中占主导地位。

那么，在神经生理学层面，功能侧化是如何出现的呢？一个核心的观点是，CH 通信导致了侧化脑功能的出现。从 20 世纪 60 年代对胼胝体切除术患者进行的行为实验到现代神经影像学研究，许多研究都探讨了 CH通信，其中大部分研究是在人类参与者中进行的，而啮齿动物的研究相对较少。然而，近年来，基因靶向、细胞类型特异性扰动、大规模电生理记录和定量行为评估方面的进展使啮齿动物成为一种极具吸引力的模型来研究 CH 通信。重要的是，啮齿动物模型允许在电路层面上进行机制研究，这些电路容易受到操纵，以探究 CH 通信的因果贡献。这通常是使用人类参与者中的神经影像学和其他技术所不可能做到的。因此，本文综述了 CH 通信的最新进展，重点关注现代分子技术如何推进我们对 CH 通信的理解，以及侧化脑功能是如何从不对称的 CH 通信中产生的。

2. 胼胝体：CH 通信的解剖学基础

在人类大脑中，已经描述了三个较大的以及一些较小的胼胝体（例如，穿过大脑中线的纤维）（见图 1）。这三个较大的胼胝体包括前联合、胼胝体和穹窿的胼胝体。较小的胼胝体包括脑干中的网状结构联合、间脑中的缰联合、顶盖联合以及连接两个丘脑的丘脑联合。前联合连接颞叶皮质区域，并参与嗅觉、疼痛感知和生存。穹窿的胼胝体通过穹窿连接两个海马体，可能与记忆功能相关。

图1脊椎动物脑中较大的三个连合，分别展示在人的大脑（上排）和鼠的大脑（下排）中：穹窿的海马连合（绿色）、胼胝体（黄色）和前连合（红色）。

人类大脑中最大的胼胝体是胼胝体，它连接大脑皮层的大部分区域，并参与运动协调、感觉信息的半球间整合、以及其他形式神经元信息（例如记忆痕迹）的半球间整合。胼胝体是所有胎生哺乳动物（Eutheria）的主要胼胝体（图 1）。在有袋类动物（Metatheria）中，它们没有胼胝体，前联合是皮质间 CH 通信的主要途径。前联合在这些物种中显示出与前联合类似的组织特征，这表明泛哺乳动物的半球间脑连接图谱在很大程度上是保守的。鸟类也没有胼胝体，前联合是鸟脑皮层中最大的胼胝体。同样，鱼类、爬行动物和两栖动物也没有胼胝体。由于鸟类、鱼类、爬行动物和两栖动物中的脑部侧化现象已有充分记录，甚至在某些无脊椎动物物种中也存在，因此，了解其出现需要整合除了仅仅通过胼胝体进行的 CH 通信之外的其他因素。

在神经解剖学上，胼胝体由对侧轴突投射组成，人类胼胝体由大约 2 亿至 2.5 亿根纤维组成。它包含大约 70% 的髓鞘轴突和大约 30% 的无髓鞘轴突，以及少突胶质细胞、星形胶质细胞和神经元的细胞体。胼胝体中髓鞘轴突与无髓鞘轴突的比例在不同哺乳动物物种之间有所不同。一项研究发现，小鼠胼胝体中的髓鞘轴突（28%）比人类少得多。胼胝体中的大多数轴突连接同侧区域，并显示出大致的拓扑组织结构，即胼胝体的前部连接大脑的前部。因此，大多数胼胝体轴突允许同侧区域之间的 CH 通信（例如，连接左侧和右侧初级视觉皮层），而只有少量来自左侧和右侧半球的不同脑区域之间的异侧连接。根据连接的脑区域，胼胝体被分为不同的部分：前三分之一连接前额叶、前运动和辅助运动区域；前中体连接运动区域；后中体连接体感和后顶叶区域；峡部连接上颞叶和后顶叶皮层；压部连接下颞叶和枕叶皮层。

图2 用于在行为动物中精确扰动和记录神经活动的胆碱能神经元遗传标记策略。

3. 细胞水平上的CH通讯研究

如何实验性地评估胼胝体和其他胼胝体在脊椎动物大脑中的功能？原则上，CH 通信是区域间相互作用的一种特殊情况，其中相互作用的脑区域位于不同的半球。因此，用于研究区域间相互作用的工具可以很容易地被改编用于研究 CH 通信。这里的额外好处是，相互作用路线是已知的，即通过胼胝体，并且同侧区域很好地被分为两个半球。在这里，我们回顾了当前关于可以用来绘制 CH 解剖学连接、扰动 CH 通信以及监测 CH 通信下神经活动的技术方法的知识，重点关注提供细胞类型特异性标记和操纵以及神经活动高通量监测的现代技术。

3.1 标记参与 CH 通信的神经元

特定地成像 CH 神经元需要将荧光蛋白基因靶向到这种特定类型的细胞。CH 神经元主要包括皮质内神经元（IT 神经元），它们在空间上与其他两种主要的皮质投射神经元（锥体束神经元（PT）和皮质丘脑神经元（CT））混合。通过在 IT 特异性转基因系中注射 Cre 依赖性病毒或使用双病毒策略，可以方便地靶向 CH 神经元，即注射逆行腺相关病毒（retro-AAV）感染 CH 轴突以表达 Cre 重组酶，并在对侧注射 Cre 依赖性 AAV 以驱动绿色荧光蛋白（GFP）的表达（图 2A）。通过结合稀疏标记和光显微镜进行快速全脑成像，研究人员已经重建了单个 CH 神经元的完整形态，揭示了它们的复杂树突和轴突过程以及多样的同侧和对侧投射模式（图 2A）。

特定靶向 CH 神经元并结合跨突触追踪可以阐明关于 CH 通信的一个核心问题，即 CH 神经元是否靶向对侧半球中的兴奋性、抑制性或两种类型的神经元。Callaway 等人开发了一种以狂犬病病毒为媒介的单突触追踪方法，该方法可以绘制脑内输入到分子定义的神经元类型的图谱。60 皮质兴奋性和抑制性神经元可以使用转基因 Cre 驱动小鼠系进行靶向，例如，使用 CaMKIIa-Cre靶向兴奋性神经元和使用 PV-Cre（小清蛋白，PV）靶向快速放电中间神经元。为了绘制对兴奋性神经元的输入，将辅助 AAV 颗粒递送到 CaMKIIa 阳性神经元以诱导表达肿瘤病毒 A（TVA），TVA 是禽肉瘤和白血病病毒包膜蛋白（EnvA）的特异性受体（图 2A）。狂犬病毒颗粒，用糖蛋白 EnvA 假型，结合 TVA 以启动内吞作用并将病毒载体递送到感染的神经元。病毒基因组，其编码狂犬病毒糖蛋白（G）的基因被删除，补充了由辅助 AAV 表达的狂犬病毒 G 蛋白，然后传播到突触前的 CH 神经元（以及许多同侧的其他神经元）。狂犬病毒不会从直接连接的 CH 神经元进一步逆行传播，因为其基因组缺乏糖蛋白基因。利用这种方法，Adaikkan等人证明 CH 神经元主要是兴奋性的，并且它们靶向对侧半球中分布在不同的皮质层中的兴奋性和抑制性神经元。

3.2 扰动 CH 通信

为了探究 CH 通信对下游神经动力学和行为的影响的因果后果，需要扰动其下层的神经活动。经颅磁刺激（TMS）和电刺激广泛应用于人类和非人灵长类动物中，其研究结果在很大程度上促进了基础和应用研究方面的知识。然而，这些方法不可避免地会影响刺激脑区域中的多种细胞类型。为了实现细胞类型特异性扰动，有必要将前面提到的 CH 特异性标记与光遗传学或化学遗传学驱动器相结合。

光遗传学广泛应用于啮齿动物中，以毫秒级的时间分辨率操纵特定类型神经元的活性。62 特异性来自对光传递的精确时空控制与对分子定义的细胞类型的基因靶向相结合（图 2B）。通过在 CH 神经元中表达光门控离子通道通道视紫红质-2（ChR2）、激光扫描突触前末端和全细胞记录突触后神经元中诱发的突触电流，可以绘制功能CH 投射图。64 利用这项技术，Petreanu 等人揭示了小鼠体感皮层 2/3 层的胼胝体投射与对侧皮层的 2/3 层、5 层和 6 层神经元连接，但与 4 层神经元不连接。与光遗传学刺激相比，光遗传学抑制通常诱导同步活动，而去除神经活动的抑制是一种更温和的扰动。通过在兴奋性神经元中表达光驱动的离子泵，例如卤化视紫红质（NpHR）、嗜盐菌视紫红质或小球藻阴离子传导通道视紫红质（GtACRs），可以实现光遗传学抑制。或者，它可以通过利用大脑的自然抑制机制来实现，即通过刺激表达 ChR2 的 GABA 能神经元。这种策略可以在低强度光下有效地局部沉默毫米级的皮质组织。在去除抑制后，通常会观察到反弹性兴奋。这可以通过逐渐关闭光线来大大减少。利用这种优化的方案，单侧抑制前运动皮层揭示了 CH 信息的破坏会影响啮齿动物舌头运动计划的侧化。

化学遗传学工具具有靶向基因定义的细胞类型的特异性，同时提供操纵神经元活性一整次的便利性或扰动广泛分布的神经元的活性。通过局部输注小分子配体到 CH 末端上表达的化学遗传受体，可以实现 CH 路径特异性扰动（图 2B）。Adaikkan 等人将这种特异性抑制与同时活动记录相结合，已经证明通过 CH 通信在同侧视觉区域之间进行同步振荡对于检测新颖的视觉刺激是必要的。脑区或通路水平的扰动仍然是研究 CH 活性对侧化认知因果贡献的一种相当粗糙的方法。然而，随着光学方法在空间靶向方面的改进，可以刺激具有定义的功能反应特性的空间分散的神经元。在这些实验中，首先使用双光子显微镜监测刺激、记忆或动作选择性神经元。随后，在行为相关的时间尺度上，可以在数十到数百个单个神经元中诱发生理水平的激活（图 2B）。这些全光、读写技术将促进具有单细胞分辨率和定义的功能反应特性的 CH 神经元的扰动。

3.3 CH 通信下神经活动的大规模、多区域记录

为了研究哪些信息被传递到半球之间，需要同时监测两侧的 CH 神经元活动。基于硅的微电极阵列（MEAs）包含高计数的微电极，通过这些微电极可以同时记录数百个神经元的神经活动。“Utah” MEAs 广泛用于非人灵长类动物中，当在两侧植入前额叶皮层（PFC）时，可以用于研究工作记忆（WM）信息的 CH 传递。“Michigan”MEAs 在记录点的数量、大小和空间分布方面更具通用性，为记录啮齿动物脑中的神经元群体提供了一种方便的方法。最近，开发了一种新型硅探针：Neuropixel 探针。每个探针都包含 384 个双波段、低噪声记录通道，因此可以在啮齿动物、雪貂和非人灵长类动物中同时记录数百个神经元。由于每个探针都有一个 10 毫米长的杆，连接到一个小底座，因此在一次实验中可以插入多达 8 个探针到啮齿动物脑中，从而获得超过两千个神经元，覆盖前额叶、感觉运动、视觉和后扣带回皮层以及包括海马体、纹状体、丘脑和中脑在内的皮层下区域。在两侧植入多个 Neuropixel 探针可以分析感觉、选择和动作信号在两侧通过胼胝体连接的区域之间的任务相关活动，或在睡眠期间胼胝体协调的脑状态（图 2C）。动作电位的高时间分辨率有助于使用交叉相关图分析识别功能连接或甚至单突触连接的神经元对。同时记录数百个神经元极大地增加了找到功能连接对的机会，从而为探测在半球之间传递的信息提供了一种方便的方法。

电生理学并不能直接指定记录的神经元的类型，也不能提供细胞水平的空间分辨率。光学成像技术提供了亚细胞的空间分辨率，并且与细胞类型特异性靶向兼容，因此可以用于补充电生理学记录（图 2C）。同时监测两侧的 CH 神经元需要大视场成像。通过完整的啮齿动物颅骨进行单光子成像可以实现以视频帧率在多天内进行皮质广泛成像。然而，由于皮质组织和完整颅骨中的光散射，这种方法通常没有单细胞分辨率，除非在非常稀疏地标记一组浅层皮质神经元的条件下。由于双光子显微镜的非线性并发吸收红外光子，因此光散射大大减少，可以实现深层皮质神经元的超高清和高分辨率记录。传统上，这种方法由于多种因素而具有有限的视场，例如扫描速度相对较慢以及高分辨率物镜和大视场之间的权衡。最近的光学工程已经实现了 20-25毫米的大视场成像（LFOV），足以涵盖距离 5-7 毫米的 CH 皮层区域（图2C）。与用活动传感器基因标记 CH 神经元以及单细胞分辨率扰动相结合，大规模成像使得以史无前例的精度研究 CH 通信成为可能。

3.4 量化行为任务用于研究 CH 通信

研究 CH 通信需要在受控环境中进行行为研究。非人灵长类动物和啮齿动物中的身体束缚范式可以实现精确的刺激控制、行为监测、神经记录和扰动。我们在这里回顾了两个具有精确行为控制的示例任务，以探究 CH 通信。Brincat 等人修改了延迟非匹配样本任务，以研究半球间 WM 传递的神经机制。猴子被训练记住仅在左侧或右侧视野中短暂出现的视觉刺激的位置和身份（图 2D）。WM 维持表现出功能侧化，与同侧 PFC 相比，对侧 PFC 的放电率和振荡功率增强。视觉 WM 存储在很大程度上反映了来自对侧视野的物体。因此，当扫视眼动将记住的物体的视网膜拓扑位置转移到对侧视野时，CH 通信对于形成无缝的对象位置表征是必要的。扫视眼动后，两侧的神经元改变了它们的放电模式，表明 WM 迹迹的半球间传递。在 WM 传递期间，左右 PFC 之间的同步振荡有所增加。这些发现说明 CH 通信将 WM 迹象缝合在一起，以实现对外部世界的无缝心理感知。

啮齿动物已成为分析哺乳动物神经回路的一个日益突出的模型。在记忆引导的决策任务中，小鼠根据胡须刺激的强度选择两个水喷嘴之一以获得奖励。值得注意的是，小鼠被训练在延迟阶段抑制舔舐，从而创建一个“干净”的时期来研究将感觉与行动联系起来的选择信号。在一项实验中，通过短暂的电遗传学抑制破坏了前运动皮层（前外侧运动皮层 [ALM]）中与选择相关的选择性。有趣的是，在抑制解除后，ALM 神经元加速其斜坡上升，使活性恢复到与未受干扰条件相同的水平。这种现象取决于来自对侧 ALM 的 CH 输入，因为同时抑制对侧 ALM 或物理切断胼胝体阻碍了选择活性的恢复，突出了 CH 通信对于维持对瞬时扰动具有抗性的稳健活性的重要性。记忆引导的任务也可以进行变化以探究不对称的 CH 通信（例如，通过改变刺激或改变触觉强度与舔舐方向之间的关联性）。在这些任务中，单侧抑制会产生不同的行为缺陷模式，抑制 ALM 的一侧会导致即将到来的舔舐方向的强烈同侧偏差（即占主导地位的一侧），而抑制ALM 的另一侧则几乎没有影响（即非占主导地位的一侧）。这种行为缺陷模式在单个任务和动物中是一致的，但在不同任务中是不同的。有趣的是，行为效应的模式取决于占主导地位和非占主导地位的半球之间不对称的 CH 通信（见 CH 通信和功能侧化——向动态观点发展）。

4. 丘脑连合在协调兴奋和抑制中的作用

在最基本的层面上，连接两个半球的白质纤维可以对对侧半球的神经元回路产生兴奋或抑制作用。关于丘脑连合的主要作用，一个传统的观点是，连合通过兴奋对侧半球中的神经元，将神经信息传递到另一侧，从而实现对世界的统一感知。总的来说，胼胝体神经元对突触后靶点具有兴奋作用这一观点得到了大多数胼胝体神经元要么使用谷氨酸要么使用天冬氨酸作为神经递质的支持，而谷氨酸和天冬氨酸都是兴奋性神经递质。

最近一项使用简单视觉整合范式的荟萃分析比较了接受完全胼胝体切开术、完全胼胝体切断术或部分胼胝体切断术的患者之间的神经信息半球间整合情况。在接受完全胼胝体切断术 (43.5 毫秒) 或完全胼胝体切开术(60.6 毫秒) 的患者中，CH 视觉-运动整合所需时间明显长于接受部分胼胝体切断术 (8.8 毫秒) 或健康对照组 (2.86 毫秒) 的患者。这些发现强烈表明，胼胝体对于将视觉信息传递到控制运动反应的半球至关重要，这表明了对目标半球中视觉区域的兴奋作用。

Ringo等人提出了一个关于胼胝体中兴奋性信息传递如何影响半球不对称性的有影响力的模型。该模型关注了半球间传导延迟在时间紧迫任务中的潜在负面影响。它假设大脑越大，胼胝体就越大，当感觉信息在半球之间传递以做出适当的运动反应时，这会导致更长的传导延迟。由于更长的传导延迟可能会导致在危及生命的状况下反应更慢，因此大脑更大的物种应该有更强的进化压力来发展功能性的半球不对称性，以便能够在单个半球中快速做出决策，并及时逃离危险状况，例如面对捕食者。一项针对 138 个小型和大型人脑的弥散张量成像 (DTI) 研究发现，大脑大小与结构连接性之间存在关系，这与 Ringo 模型大体一致。总体而言，较大的人脑表现出更强的半球内连接性，但半球间连接性仅略有增加。然而，最近一项使用大脑质量和神经元数量数据作为肢体偏好预测因子的跨物种荟萃回归研究发现，经验证据仅部分支持 Ringo 模型。该模型预测，大脑更大的物种表现出侧向性增加和双侧性降低。然而，该研究发现，大脑大小对双侧性没有影响。此外，大脑更大的物种表现出更强的右向侧向性，而左向侧向性较弱。这表明需要考虑其他因素，例如侧向性的方向，并且     Ringo 模型本身无法解释功能侧向性的出现。

尽管只有少数胼胝体神经元使用 GABA 作为其神经递质，因此是抑制性的，但许多兴奋性 CH 神经元在对侧半球中具有抑制性中间神经元作为其突触后靶点。与 Ringo 模型相反，因此也有人提出，CH 通信对功能性半球不对称性的影响可能是主要的抑制性作用，例如，占优势的半球通过抑制非占优势半球的神经元活动而导致功能性侧向化。在运动领域，人类中的经颅磁刺激 (TMS) 研究和动物实验表明，CH 通信抑制对侧半球的锥体神经元。通常，如果在一个肢体上产生运动，CH 通信会用于抑制对侧肢体上的运动神经元。

总的来说，经验证据表明，CH 投射可以对对侧脑网络产生兴奋性和抑制性影响。基于电生理记录的动物模型研究进一步提供了新的证据。首先，单侧皮质抑制通常对对侧回路平均活动的影响很小。在延迟反应任务中（图 2D），对小鼠前运动皮层 ALM 的光遗传抑制仅略微影响对侧膜电位和放电率，这与对互相关联的运动丘脑的抑制形成鲜明对比。在视觉新奇辨别任务中，对视觉皮层中 CH 神经元的化学遗传抑制没有影响对侧神经元的平均放电率。反映哺乳动物脑中的发现，对鸟类的视觉运动区域弧状突的药理学抑制也仅在一定程度上影响了侧向平均活动。对平均活动影响不大并不意味着单个神经元的放电率没有受到影响。仔细检查表明，光遗传抑制既上调又下调了大量神经元，这导致对平均活动的影响很小。因此，CH 通信协调兴奋和抑制，以调节感觉感知和运动行为期间的对侧活动。

其次，CH 投射沿着行为相关的活动空间方向调节对侧神经活动。前运动皮层 ALM 中的神经元在样本阶段表现出试验类型选择性的活动，这种活动在延迟阶段逐渐增加，并在早期反应阶段达到峰值。延迟阶段的人群活动可以分解为选择性和非选择性坡度活动模式。对 ALM 的光遗传抑制几乎消除了所有活动，因此也消除了选择性和非选择性模式。尽管这种干扰对平均对侧活动的影响不大，但它特异性地影响了沿着选择模式的行为相关性，而保留了非选择性坡度模式。有趣的是，这种影响取决于任务。在不同的延迟反应任务版本中，对 ALM 的单侧抑制在不同的任务和动物中产生不同的行为缺陷，范围从几乎完全的偏向到几乎没有影响。这种行为缺陷的模式在个体任务和动物中是一致的，但在不同任务中有所不同。有趣的是，行为效应的模式取决于 CH 通信的不对称性。在对侧半球中，占优势的一侧提供强功能性驱动。调制最小的是如果另一侧半球可以将其活动与干扰隔离。因此，CH 通信以一种任务和状态依赖的方式协调兴奋和抑制，以沿着行为相关的维度调节对侧活动。

图3 在感觉和运动处理中产生不对称胆碱能通讯的情景。

5. 丘脑连合通信和功能侧化：传统观点

从神经发生学和生理学上如何决定功能性侧化，以及它是如何通过 CH 通信塑造的，几十年来一直让神经科学家着迷。总的来说，一个特定功能领域个体对左侧或右侧的偏好是如何建立的，这远未得到很好的理解。研究人员通常使用不同的实验方法来回答侧向性研究中的这个核心问题。研究人员通常将结构性（例如，与灰质或白质体积相关）和遗传因素与左侧或右侧的行为偏好联系起来。的确，人类左撇子在大脑后中央回（与运动功能相关）和下枕叶皮层（与视觉感知相关）中表现出厚度不对称性的改变。在大鼠中，左爪和右爪动物纹状体内多巴胺水平的不对称性不同。然而，我们认为这些效应量相当微妙，这表明其他因素，例如动态的发育过程以及成人的可塑性，也发挥着作用。

对于人类用手性，可以说是脊椎动物中最广泛研究的功能性侧化形式，有证据表明它是由多种遗传和非遗传因素决定的复杂表型。已发表的最大规模的人类用手性全基因组关联研究确定了 41 个与左撇子相关的基因位点以及 7 个与双手灵巧性相关的基因位点。确定的位点主要与中枢神经系统的发展相关，最突出的通路是大脑形态和微管调节。重要的是，加性遗传效应只能解释这项研究中用手性数据变异性的 11.9%。作者估计，剩余的变异性是由非遗传效应解释的。这些发现表明环境因素对用手性有强烈的影响，但实验评估环境因素并将其与用手性相关联的研究几乎没有发现任何影响。例如，一项评估英国生物样本库中早期生活因素对用手性影响的研究发现，用手性受到出生体重、多胎、出生季节、母乳喂养和性别的影响，但这些因素对用手性的预测价值都很小。此外，一项将全血 DNA 甲基化与用手性相关联的表观基因组关联研究没有发现左撇子和右撇子之间有任何差异甲基化位点。107 由于 DNA 甲基化是人类中环境因素调节基因表达的主要过程之一，因此这些发现进一步表明环境因素可能没有解释人类用手性中很大一部分变异性。因此，人类用手性数据中大量的变异性目前无法用个体发生学因素解释，导致最近有人提出，大脑发育过程中随机过程可能在个体是左向还是右向偏好方面发挥着重要作用。大脑发育过程中发育随机性如何影响用手性尚不清楚。有人提出，早期发育中的细微遗传侧向偏差（例如，向一个半球侧化的基因表达梯度）与后来发育步骤的强化初始线索相互作用，导致成年后出现双峰性状。

在啮齿动物研究中，已经进行了基因敲除以确定与功能性运动侧化相关的基因。该研究重点关注转录因子 LIM 结构域蛋白 4 (LMO4)，它在人类胎儿和野生型小鼠的大脑中表现出大量的表达不对称性。在对照组小鼠中，超过 80% 的小鼠没有表现出明显的功能性运动侧化。相比之下，在发育中的小鼠大脑右侧单侧敲除LMO4 导致右向功能性运动侧化增加，超过 50% 的动物表现出右爪偏好。这表明改变 LMO4 表达确实会影响功能性运动侧化，但并不能完全决定它。

总的来说，个体发生学研究表明，不变的遗传倾向或结构性大脑不对称性通常只能解释个体偏好中一小部分变异（见结论和展望）。这提出了动态发育过程对大脑结构和功能不对称性的影响起着关键作用。例如，鸟类研究表明，早期发育中关键时期的感觉环境对功能性和结构性侧化至关重要。具体来说，孵化期间的光照会改变鸟类的结构和功能不对称性，黑暗孵化会导致功能和结构不对称性降低。光照孵化会影响即刻早期基因的表达和胚胎视网膜基因的表达。重要的是，最近对鸡的研究也发现了基因-环境相互作用影响半球间通信的证据。在这项研究中，胚胎光刺激影响了半球间传递并增强了从右半球到左半球的信息传递。

这些发现突出了发展一个更动态的模型来解释行为不对称性是如何出现的的重要性。在以下内容中，我们将介绍一个关于 CH 通信在复杂相互作用的神经元网络中的作用以及不对称的 CH 通信如何在感觉运动系统中诱导功能性侧化的动态模型。

6. 胼胝体通信与功能侧化——迈向动态视角

现有的兴奋性或抑制性模型没有完全反映最近实证研究提出的全部复杂性。CH 通信如何影响看似对称的大脑网络的活动，以产生侧向化的大脑功能？已经开发了几个行为范式来评估不同模式的功能性侧向化如何依赖于 CH 通信的方向。在这些行为任务中，动物学习将触觉刺激与方向性舔食联系起来以获得奖励。实验和模拟结果表明，感觉刺激、感觉运动关联和重复运动动作的处理过程中的学习诱导可塑性会打破 CH 通信的对称性，从而产生功能性侧向化（图 3）。

初级感觉新皮质区域优先处理来自对侧空间的信息。由于注意力似乎一次只能指向一个主要项目，因此将注意力指向对侧半球的倾向增强了检测行为所需刺激特征的能力。增强的感觉检测加上运动诱导的奖励将进一步加强对侧半球的感觉运动转换，可能由于中脑多巴胺神经元的更强相位活动而具有更高的学习率，这种活动是由更突出的刺激引起的。最近一项基于触觉的决策任务的结果支持了这种观点。触须刺激导致对侧 ALM 中感觉选择性神经元的激活更快、更强，抑制它们会强烈影响另一侧的决策相关活动。对侧 ALM 中的决策活动更稳健，并能抵抗非优势 ALM 的干扰。Chen 等人进一步使用循环神经网络 (RNN) 来探索支持这种鲁棒性的网络条件。与实验结果一致的 RNN 表明 CH 通信存在不对称性，信息从优势侧流向非优势侧。因此，当更突出的感觉刺激被反复传递到一侧半球以诱导运动时，经验依赖性可塑性会打破对称的 CH 通信，产生功能性侧向化。这种经验依赖性可塑性能在多快的时间内诱导不对称的 CH 通信？由于小鼠通常需要训练一个月以上才能学会这项任务，因此这个过程可能需要几周时间才能让长期突触可塑性过程巩固。

不对称的感觉输入不是诱导功能性侧向化的唯一因素。在任务中，可以在触须两侧施加相同强度的刺激，左或右 ALM 仍然表现出优势。优势 ALM 始终位于与更突出刺激相关的舔食方向的对面，这表明不是刺激或舔食方向（因为感觉输入和舔食方向是对称的），而是刺激和舔食方向的关联决定了哪一侧是优势侧。由于强刺激很容易被检测到，而较弱的刺激会引发具有更高噪声的活动，因此小鼠的最佳策略是优先加强强刺激引起的活动，而在刺激较弱或未检测到时选择替代动作。由于强刺激引起的活动高度依赖于对侧前运动皮层，因此加强感觉运动关联通路会使对侧 ALM 成为优势侧。运动和准备相关活动在背侧皮层中广泛分布，并且这种活动的广播依赖于前运动皮层。ALM 的另一侧主要通过 CH 通信跟随任务相关信号，随着训练的进行，它将逐渐变得非优势。事实上，抑制优势 ALM 会强烈影响另一侧 ALM 的决策活动，反之则不然。综上所述，感觉输入和感觉运动关联的不对称性可以诱导不对称的 CH 通信和功能性侧向化。

重复练习特定身体部位的运动可以使相应的体感皮层和运动皮层变得优势，这会导致其下皮质回路的重塑。例如，对 owl 猴的研究表明，用远端指骨的尖端重复触摸旋转盘会导致用于手指的体感图的扩张。在人类中，重复快速序列的手指运动会扩展激活的运动皮层。有趣的是，这种扩张只发生在对侧运动皮层中。在未来，验证这些任务中 CH 通信是否表现出不对称流动将很重要。

除了感觉运动领域之外，技术进步已经开始揭示导致情绪处理过程中半球不对称的神经机制。经验证据表明，对于恐惧和回避的处理，右半球大脑区域在控制这些过程的复杂相互关联网络中发挥着主要作用。啮齿动物中的因果操纵表明，右前扣带回皮层 (ACC) 在观察性恐惧学习（通过观察同类受到厌恶刺激来获得恐惧的过程）中起着主导作用。ACC 与基底外侧杏仁核 (BLA) 形成相互连接，θ 范围 (5-7 Hz) 的神经振荡与观察性恐惧学习具有因果联系。有趣的是，海马体 θ 节律的光遗传学扰动双向调节恐惧学习，强调了海马体、ACC 和 BLA 之间网络相互作用的动态性质。左侧和右侧 ACC 互相连接，左侧 ACC 被认为在积极情绪中发挥着更大的作用。对 CH 通信的研究将阐明 ACC 在观察性恐惧学习中如何变得主导。

7. 结论与展望

跨半球通信（CHC）是大脑功能侧化形成的一个关键因素。尽管在啮齿类动物和人类中已发现CHC的多项重要特性，但其具体机制及与功能侧化之间的复杂关系尚未完全阐明。通过遗传、药理和光遗传学等方法，我们能够开始解析CHC的时空模式及其对行为表现的影响。然而，仍有许多问题有待解决，特别是关于人类CHC的精确神经机制。

在啮齿类动物中，研究已经表明CHC在多个层面上对大脑功能进行调控，包括神经元活动、行为输出以及经验依赖的神经可塑性。这些发现为理解CHC在功能侧化中的作用提供了重要线索，但也突显了在不同物种间进行跨半球研究时的复杂性。

在人类中，尽管我们已经知道许多认知系统存在侧化，但关于CHC如何具体贡献于这些侧化现象的神经机制仍知之甚少。未来的研究应致力于使用无创性神经成像技术，如功能磁共振成像（fMRI）和脑电图（EEG），以揭示人类CHC的实时动态过程。此外，结合神经调节技术（如经颅磁刺激，TMS）和药理学干预，可以进一步探讨CHC在特定认知任务中的因果作用。

随着我们对CHC机制的深入理解，我们也将能够更好地理解那些与脑功能侧化异常相关的神经发育性疾病和精神疾病。这些疾病往往伴随着脑功能侧化的改变，因此深入了解CHC的生理和病理过程可能为这些疾病的诊断和治疗提供新的思路。

最后，值得注意的是，CHC不仅对于理解大脑功能侧化具有重要意义，还可能为人工智能和机器学习的发展提供新的启示。通过研究大脑如何有效地在不同半球之间传输和处理信息，我们或许能够开发出更加高效和灵活的计算模型。

总之，跨半球通信是大脑功能侧化形成的一个重要方面，其机制的研究对于我们理解大脑的高级功能以及与之相关的神经和精神疾病具有重要意义。未来的研究应继续探索CHC的时空动态、神经机制以及其在不同物种和疾病状态下的变化，以期揭示这一复杂现象的完整图景。

参考文献：Cross-hemispheric communication:Insights on lateralized brain functions.