南瓜子抑制5α还原酶_口服活性小分子肿瘤坏死因子抑制剂的发现

研究背景

主要由巨噬细胞和单核细胞选择的肿瘤坏死因子α(TNF-α)是多效的细胞因子，在免疫系统功能中起重要作用，例如抗炎，抗肿瘤和抗感染。TNF-α在血清水平中的升高与癌变基因，糖尿病，尤其是自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎，银屑病性关节炎，多种硬化有关。因此，直接抑制TNF-α可以成为主要治疗这些疾病的方法。众所周知的商业性的单克隆抗体，例如阿达木单抗，英利昔单抗和融合蛋白质依坦奈塞被证明可直接与TNF-α结合，进一步阻碍它与癌症因子受体的相互作用(TNFR)。现在这些生物大分子展现了很好的治疗作用并且对治疗自身免疫疾病有高度特异性。然而，也有一些缺点，例如极差的稳定性，严重的副作用，这些都促进了对TNF-α小分子抑制剂的需求。

现今发现了许多选择性TNF-α小分子抑制剂，许多都通过靶向胞内TNF-α途径的关键分子发挥抑制作用，抑制TNF-α转化酶并下调TNF-α的表达。小分子抑制剂直接对抗TNF-α，经常显示出低效，较差的选择性和不良副作用，使得它们更加不适用于抗TNF-α治疗。此外，SPD304由细胞色素P450通过脱氢途径所代谢。区分TNF-α与相关低细胞毒性的有效性和高选择性还需要更多的努力。在现在的研究中，靶向TNF-α的新小分子抑制剂在与之相关联的体内外活性实验中使用了结构为基础的虚拟受体筛选(如图1所示)。