历时17年：厦大新晋院士领衔再发文Lancet：国产原创疫苗长期效果显著

2024年2月20日,顶级医学期刊《柳叶刀》线上发表了国产戊肝疫苗”益可宁”接种10年后长期保护效果研究的结果。

该项目领衔者、主通讯作者是2023年新院士，厦门大学夏宁邵院士。

这项随机、安慰对照剂对照临床研究于2007年8月至2017年10月，涵盖江苏省东台市十一个乡镇112604名居民。结果显示,与安慰剂组对比，接种3剂戊肝疫苗后10年内的保护效果为83.1%(95%CI 69.4-91.4),且具有良好的安全性。

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国产戊肝疫苗：厦大研发

前文提及的“益可宁”，是我国自主研发生产的首支戊肝疫苗，也是目前全球唯一一款已上市的戊肝疫苗。该疫苗由厦门大学夏宁邵院士团队联合养生堂万泰公司历时14年研制成功，于2012年在国内上市，引发了世界广泛关注，被两院院士评为“中国十大科技进展”。

戊型肝炎病毒感染在许多发展中国家是一个严重的公共卫生问题。中国是戊肝的高发流行区，规模最大的戊肝暴发流行一次发生于1986至 1988 年的我国新疆南部地区的23个县市，共发病119,280例，造成死亡707人，其中包括414名孕妇，造成了严重的危害。

接种戊型肝炎疫苗是预防控制戊肝的最有效手段，而在当时世界范围内并没有针对戊型肝炎病毒的预防性疫苗上市。

美国国立卫生研究院与世界疫苗产业巨头葛兰素史克公司率先研制出基因重组戊肝疫苗，并在2004完成了第Ⅱ期临床试验并取得成功。几乎在同一时期，中国的夏宁邵团队也开始着手进行戊肝疫苗的研发。

与所有的新药研发一样，重组戊肝疫苗的研发并非一路坦途。1998年，时任厦门大学生命科学学院副教授的夏宁邵在研发戊肝病毒诊断试剂的过程中发现，戊肝病毒衣壳蛋白的一个凹槽区域中具有明显免疫中和活性，这一发现激起了他的兴趣。随后，夏宁绍摸索着在病毒衣壳蛋白基因的末尾延长26个氨基酸，而这一尝试使得病毒衣壳蛋白的免疫活性提高了240倍，意味着改造后的蛋白质具有成为疫苗的潜力。

大肠杆菌表达系统的生产病毒蛋白的效率高、成本低、周期也短，极适合用于生产戊肝疫苗。然而，当时国际疫苗界普遍认为“大肠杆菌原核表达系统不能用于基因工程疫苗研制”。为攻克这一难题，夏宁邵在基础研究、应用研究领域稳扎稳打、逐个攻克保护性抗原识别及结构表征、病毒颗粒组装机制等多项难题，并突破了原核表达类病毒颗粒、高效纯化及体外自组装等一系列关键技术障碍。

就在全世界都以为看到戊肝疫苗即将出世的时候，拥有戊肝疫苗知识产权的葛兰素史克公司却宣布停止戊肝疫苗的研发。面对国际社会有关权威人士的公开质疑，葛兰素史克沉默至今。但有业内人士认为，葛兰素史克所采用的昆虫细胞表达系统成本明显高于中国团队的肠杆菌原核表达系统，进一步临床试验停止的原因或是该公司出于商业前景的考量。

历时17年：连发三篇Lancet/NEJM

2007年8月，夏宁邵团队与江苏省疾控中心、东台市疾控中心合作启动了国产戊肝疫苗三期临床试验。这项随机、双盲、对照的三期临床试验在江苏省东台市招募了112604名16-65岁的健康成人。截止目前，这项三期临床试验仍是迄今为止最大规模的单中心临床试验研究。

所有研究对象被随机分配至戊肝疫苗组和安慰剂组（乙肝疫苗），按0、1、6月的程序接种三针次戊肝疫苗或安慰剂。为了尽可能发现每一名戊肝病例，夏院士团队跑遍了东台市11个乡镇大大小小的卫生机构，成功建立起包含市级医院、镇卫生服务中心、村卫生所、私人诊所在内的205个监测哨点，可覆盖十一个乡镇的四十余万居民。

研究共纳入112604名受试者均至少接种了1剂戊肝疫苗或安慰剂，其中全程接种三针的受试者共97356人（86.46%），两组的受试者的人口学基线分布均衡。

在接种3针后1m起至1年内（7m-19m）， 安慰剂组发现15例戊肝病例，而戊肝疫苗组未出现病例。在符合方案人群（PPS）中，戊肝疫苗的有效性为100% (95%CI，72.1-100.0)，而对于意向性分析人群，疫苗有效性仍高达为95.5%（95%CI 66.3-99.4）。未见与疫苗相关的异常反应发生。2010年8月23日，国际著名医学刊物《柳叶刀》首次发表了戊型肝炎疫苗的三期临床试验结果，标志着我国在戊型肝炎疫苗研制上的世界领先地位已赢得国际权威认可。

历时19个月临床试验结束后，夏宁邵团队通过前期在东台市建起的一套完善的肝炎监测系统继续对这11万名研究对象进行随访，以探索对戊肝疫苗在接种后4.5年的保护效果。在延长的4.5年随访期间共发现戊肝确诊病例60例，包括初期研究中的23例和后续研究中的37例；其中，7例（0.3%）发生在接种戊肝疫苗组，53例（2.1%）发生在安慰剂组。发生于疫苗组的7例戊肝病例的症状均表现为轻中度，无死亡病例或肝功能衰竭记录。与安慰剂组相比，至少接种一针次疫苗的受试者的疫苗保护率为 86.8%（71.0-94.0），接种第三针次疫苗后的一个月开始至第 54 个月的保护率为 85.1%（67.1-93.3）。所有分析均表明戊肝疫苗在接种后54个月期间保持显著的有效性。这一结果随后于2015年3月发表在顶级医学期刊NEJM（新英格兰医学杂志）上。

虽然已经发表了两篇顶刊，但这项三期临床研究仍未停止。随访4.5年后，研究的随访时长被进一步拓展至接种后10年。由于监测系统覆盖了11个乡镇的全部居民，研究还将11个乡镇中178236名未参与临床试验且年龄范围一致的居民作为外部对照组纳入分析，以进一步评估疫苗的长期保护效果。

最终在2024年的最新成果在Lancet论文出炉。最终在十年随访观察期里，参与临床试验的11万研究对象中共发现90例戊肝患者，13例在疫苗组（0.2例/万人年），77例在安慰剂组（1.4例/万人年），另外在外部对照组中，共发现325例戊肝患者（1.8例/万人年）.与外部对照组相比，接种三针戊肝疫苗的10年保护率为88.0%（95%CI 79.1-93.7）;与安慰剂组相比,保护率则为83.1%(95%CI 69.4-91.4)。

小结: 闲来郑语

牛呀！国产戊肝疫苗的20多年研发与验证历程，赞同并佩服!

作为世界唯一，国产戊肝疫苗也开始走出国门。2013年国产戊肝疫苗被纳入世界卫生组织预采购清单，2019年1月，美国FDA通过戊肝疫苗在美国开展临床试验的申请。美国国立卫生研究院全额资助美国埃默里大学开展戊肝疫苗Ⅰ期临床试验，这是中国疫苗首次在美开展临床试验。2020年戊肝疫苗在巴基斯坦获批上市。2022年，无国界医生组织采购戊肝疫苗用于南苏丹难民营戊肝暴发疫情的防控，已取得明显成效。戊肝疫苗由国内走向海外的过程，便是我国生物医药领域的国际影响力提高的一个缩影。

曾经尝试研发戊肝疫苗的外国企业非常多，但是只有我国这一款戊肝疫苗能坚持走过14年漫长的研发之路，最终上市。那些为这项临床研究倾入10年心血的研究人员也值得顶级医学期刊的肯定。

参考资料：

[1] ZHU F-C, ZHANG J, ZHANG X-F, et al. Efficacy and safety of a recombinant hepatitis E vaccine in healthy adults: a large-scale, randomised, double-blind placebo-controlled, phase 3 trial [J]. The Lancet, 2010, 376(9744): 895-902.

[2] ZHANG J, ZHANG X F, HUANG S J, et al. Long-term efficacy of a hepatitis E vaccine [J]. The New England journal of medicine, 2015, 372(10): 914-22.

[3]HUANG S, ZHANG X, SU Y, et al. Long-term efficacy of a recombinant hepatitis E vaccine in adults: 10-year results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial [J]. The Lancet.

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