利用轨迹增长模型，这篇文章发表医学顶刊Lancet（IF=168.9）

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本文是潜变量分析系列文章第4篇！

轨迹模型常应用于纵向数据，今天给大家带来一篇《柳叶刀》关于轨迹模型应用的译稿，一起学习顶刊是如何进行轨迹模型分析的。

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摘要

背景：儿童时期是大脑快速发育和生理生长的敏感时期，儿童时期的不良事件可能会干扰这些过程，并对健康产生长期影响。在这项研究中，我们旨在描述不良童年经历的轨迹，并将其与成年早期的总体死亡率和原因特异性死亡率联系起来。

方法：在这项以人群为基础的队列研究中，我们使用了丹麦全国登记册中每年更新的数据，涵盖了1980年至1998年间出生的100多万名儿童。我们区分了童年逆境的三个不同方面:贫穷和物质剥夺，家庭内部的损失或损失的威胁，以及家庭动态的各个方面，如母亲分离。我们使用基于群体的多轨迹聚类模型来定义0 - 16岁儿童的不同轨迹。我们使用Cox比例风险模型和Aalen风险差异模型评估了这些轨迹与16至34岁之间死亡率之间的关系。

结果：在1980年1月1日至2015年12月31日期间，2223927名儿童被纳入丹麦生命历程队列。我们排除了1998年以后出生的1 064 864名儿童，16岁前移民的50 274名儿童，16岁前死亡的11 161名儿童，最终样本为1097628名儿童。我们确定了五种不同的童年逆境轨迹。与低逆境轨迹的儿童相比，生命早期物质剥夺(风险比1.38,95% CI 1.27 - 1·51)、持续剥夺(风险比1.77,95% CI 1.62 - 1·93)、丧失或威胁丧失(风险比1.80,95% CI 1.61 - 1·00)的儿童过早死亡风险较高。一小部分儿童(36081[3%])在所有维度和整个童年时期都有多重逆境。该组的全因死亡风险(95% CI 4.07 - 5.06)比低逆境轨迹儿童高4.54倍，相当于每万人年额外死亡10.30人(95% CI 9.03 - 11.60)。事故、自杀和癌症是这一高逆境人群中最常见的死亡原因。

结论：在我们的研究中，几乎有一半的丹麦儿童经历过某种程度的逆境，这与成年后死亡率较高的风险有关。其中，一小部分儿童在社会、健康和家庭相关方面面临多重逆境。这一群体在成年早期的死亡风险明显高于其他儿童，这需要引起公共卫生的注意。

引言

童年是人生的敏感时期，身体、神经和认知发育迅速；童年早期的逆境可能导致终生的健康损害童年的逆境包括各种各样的因素，从经济困难到不利的家庭环境。即使在社会保障水平较高的国家，接近十分之一的儿童在婴儿期早期到青春期后期期间，有三种以上的童年逆境，如丧亲之痛、贫穷、父母离婚或酗酒。

一些研究记录了童年逆境对健康的影响，包括增加过早死亡的风险。然而，对所谓风险综合症的研究强调了理解生命过程中生物社会风险的复杂相互作用的重要性因此，为了理解童年逆境对健康的影响，我们需要更大规模的研究，以捕捉弱势儿童群体中多种压力源的聚类。这一点尤其重要，因为生物应激反应系统和应对机制在长时间面对多重应激源时似乎更有可能崩溃。

在为数不多的评估与多重严重童年逆境相关的过早死亡的前瞻性研究中，Kelly-Irving及其同事表明，童年逆境经历的积累与较高的死亡风险有关然而，在本研究和其他纵向研究中，失访可能是一个问题，因为持续参与多年的个体可能与离开队列的个体不同。这种潜在的选择偏差可能影响童年逆境对健康影响的评估在考虑童年逆境时，例如社会经济条件和诸如童年虐待之类的因素，对不同的风险进行简单的合并也会给结果带来影响。

为了推进现有研究，我们的研究目的是双重的。首先，我们的目的是通过一个独特的队列来描述童年逆境的独特轨迹，该队列由覆盖100多万丹麦儿童的全国登记册组成。其次，我们的目标是将这些轨迹与成年早期的总体和特定原因死亡率联系起来。我们认识到童年逆境的复杂性和时变性质，根据每年更新的数据纳入了关于童年逆境持续时间和时间的全部信息。此外，我们旨在区分不良童年经历的三个不同维度:物质剥夺、家庭内部损失或损失威胁以及家庭动态。

方法

1.丹麦生命历程(DANLIFE)队列

我们使用的数据来自DANLIFE，这是一项基于丹麦登记册的生命历程队列研究，该研究基于全国登记册不断更新的信息丹麦统计局和丹麦卫生数据当局以匿名和安全的方式允许查阅丹麦登记册。DANLIFE队列已在丹麦数据保护局注册(编号514-0262/18-3000)，所有数据链接均根据丹麦法律完成。

每个丹麦公民在出生时都有一个唯一的个人识别号码，这使得丹麦的登记机构之间可以精确地在个人层面上进行联系。所有1980年或之后在丹麦出生的儿童都被纳入DANLIFE队列，该队列包括2223927名出生于1980年1月1日至2015年12月31日之间的儿童。为了确保我们对个人进行了涵盖整个童年(0至16岁)的数据跟踪，我们排除了1998年以后出生的儿童、在16岁生日前死亡的儿童和在16岁生日前移民的儿童。DANLIFE队列是一个开放队列，这意味着我们不断地将1980年及以后在丹麦出生的新生儿纳入DANLIFE队列。因此，尽管我们能够跟踪年龄最大的孩子(即1980年出生的孩子)18年，但那些出生较晚的孩子只能跟踪较短的时间。

2.童年逆境

儿童、父母和兄弟姐妹在登记簿上的联系使测量一系列童年逆境成为可能；在这项研究中，我们纳入了12个童年逆境(表1)。一个由压力、儿童健康和儿童心理学专家组成的小组在对文献进行深入研究后，确定了儿童逆境的三个预定维度。这些方面包括：

• 物质剥夺(即家庭贫困和父母长期失业)

• 家庭内部损失或损失的威胁(即父母严重躯体疾病、兄弟姐妹严重躯体疾病、父母或兄弟姐妹死亡)

• 家庭动态(即母亲分离、被寄养、父母精神疾病、兄弟姐妹精神疾病和父母酗酒或吸毒)。

遗憾的是，登记册中没有关于虐待或忽视儿童或家庭暴力的直接资料。

3.过早死亡

研究参与者从16岁生日开始随访，直到移民、死亡或随访结束(2014年12月31日);因此，他们在16-34岁之间被跟踪。在随访期间移居的个人在移居之日受到调查。在丹麦死亡原因登记册中确定了特定原因的死亡率。癌症、事故和自杀是这一年龄组最常见的三种死亡原因。因此，按死因划分的死亡率分为癌症(《国际疾病分类》第10版[ICD-10]代码C00至C97)、事故(ICD-10代码V01至X59)、自杀(ICD-10代码X60至X84)和其他(ICD-10其余死因代码)。

4.协变量

协变量包括性别、出生体重(g)、家庭成员在出生时的最高教育程度(定义为低[<10年]、中[10 - 12年]和高[>12年])、父母的血统(主要是欧洲血统[欧洲、北美、澳大利亚和新西兰]或非欧洲血统，如果父母中至少有一方有另一个国籍)、出生时父母的年龄(<20岁、20 - 30岁和>30岁)。

5.统计分析

我们使用了一个基于群体的多轨迹模型来确定童年逆境的轨迹组，该模型基于三个预先指定的维度，即物质剥夺、损失或损失威胁以及家庭动态。这种方法使我们能够整合来自高分辨率纵向数据的全部信息。我们使用Stata(14.2版本)的TRAJ包，使用带有三次轨迹函数的零膨胀泊松回归，在1到8个轨迹集群之间进行拟合，得出每个个体在每个轨迹组中的概率。我们从视觉上判断出5个轨迹组将个体划分得最优，因为大多数个体都有很高的概率属于一个特定的组，同时仍然允许合理数量的轨迹组。

我们首先估计了每个轨迹组的总累积死亡率。我们还以轨迹组为暴露变量，在Cox比例风险模型中估计了全因死亡率的年龄调整风险比(HR)和95% ci。年龄被用作潜在的时间尺度。符合风险成比例假设。我们使用Aalen的加性风险模型来估计风险差异，在该模型中，风险被建模为解释变量的线性函数。这种方法可以估算出 与另一个轨迹组相比的绝对负担。符合时间不变关联的假设。我们还使用考虑竞争风险的多状态生存分析，将每个轨迹组的累积死亡率分解为最常见的死亡原因。所有分析在补充分析中按性别分层。

虽然我们的目的是描述童年逆境的多维模式以及它们与死亡模式的关系，但显而易见的下一个问题是，这些关联是否由其他早期生活风险因素驱动。家庭逆境可能影响在子宫内胎儿的健康，因此，出生体重被认为是一个潜在的中介因素，不包括在主要分析中。此外，父母的教育、父母的出身和青少年怀孕与物质剥夺高度相关，这使得很难区分因果关系。为了评估这些因素的影响，我们还对这些变量进行了调整的补充分析。

6.资金援助的规则

本研究的资助者没有参与研究设计、数据收集、数据分析、数据解释或报告撰写。通讯作者对研究中的所有数据有完全的访问权，并对是否发表的决定负有最终责任。

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结果

在1980年1月1日至2015年12月31日期间，DANLIFE队列纳入了2 223 927名儿童。我们排除了1998年以后出生的1064864名儿童、16岁前移民的50274名儿童和16岁前死亡的11161名儿童(图1)。这些死亡中几乎有一半(5051[45%])是新生儿死亡(出生后28天内)，7860(70%)的死亡发生在1岁以下的儿童中。经过这些排除后，最终样本为1097628名儿童。

根据三个预定义维度的子轨迹组合，我们确定了五个不同的轨迹组(图2)。

• 低逆境轨迹组由5590161名(54%)儿童组成。这一组的特点是在所有维度上遭遇逆境的几率都很低，这意味着轨迹上的一些孩子可能经历过一些孤立的逆境，但每年的几率非常低。

• 早期生活物质剥夺轨迹组218327例(20%)。这一群体的特点是，在生命的前4-5年里，物质剥夺的年比率很高，之后物质剥夺的比率变得非常低。其他两个维度的年逆境发生率非常低。

• 持续物质剥夺的轨迹组包括147895名(13%)儿童。这一组的特点是，在整个童年时期，物质匮乏的年发生率很高，但在其他两个方面的逆境发生率较低。

• 死亡或有死亡风险的轨迹组包括105164名(10%)儿童。这一群体的特点是，在童年时期，每年的死亡率或死亡风险率有中高到高的上升趋势，而其他两个方面的逆境发生率仍然很低。

• 高逆境轨迹组共36 081例(3%)。这一群体的特点是，在所有三个维度上，逆境的年发生率都很高，而且还在不断增加。在家庭动态方面，逆境的年发生率特别高，而且还在增加，特别是在青少年时期，儿童平均每年几乎有一次逆境。

在我们的队列中：

• 低出生体重的个体比例在低逆境组中最低，在高逆境组中最高(表2)。

• 我们还观察到明显的教育梯度，低逆境组中有8.8%的儿童出生在低教育家庭，而高逆境组中有54.1%的儿童出生在低教育家庭。

• 与所有其他群体相比，持续物质匮乏的儿童更多是由非欧洲血统的父母所生。

• 少女母亲（20岁以下）在丹麦并不常见，在低逆境组中，只有1.0%的孩子是由少女母亲所生，而在持续物质剥夺组(7.3%)和高逆境组(10.7%)中，这一比例明显更高。

• 青少年父亲的比例低于青少年母亲的比例，但两者的模式相似。

我们记录了3827例死亡，平均随访时间为8.6年(标准差5.3)，从1天到18年不等。随访期间有69412人移居国外。正如预期的那样，这个年纪的粗死亡率很低，低逆境组每10000人年只有2.9例死亡(图3)。与低逆境组相比，所有其他组的死亡率都更高。

最显著的差异是，与低逆境组相比，高逆境组的过早死亡风险高4.54倍(95% CI 4.07 - 5.06)，相当于每1万人年额外死亡10.30人(95% CI 9.03 - 11.60)。

男性和女性之间的相对影响类似，但男性的绝对影响更大，因为年轻男性的总体死亡率高于年轻女性(附录2，第9-10页)。例如，与低逆境组相比，处于高逆境组的男性死亡率增加13.70例(95% CI 11.70 - 15.70)，女性死亡率增加6.11例(4.66 - 7.56)/ 10000人年。

在具有完整信息的亚群(1043495人)中，我们调整了性别、出生体重、家庭教育程度、父母出身和父母出生年龄。在比较高逆境组和低逆境组时，这一调整导致风险估计值略有下降（未调整 HR 4-74，95% CI 4-22-5-32 vs 调整 HR 3-82，3-38-4-32）。其他组别的风险估计值在调整前后相似。在调整前后，其他组的风险估计值相似。

在观察到的3827例死亡中，最常见的原因是事故(1433例[37%]死亡)。意外死亡的死亡模式与总体死亡率相似，与低逆境组相比，早年物质剥夺组、持续物质剥夺组、损失或损失威胁组的死亡风险略高(图4)。与总体死亡率相比，我们观察到，高逆境组的意外死亡风险明显高于低逆境组。对应于每10000人年因事故造成的额外死亡3.3(95%置信区间为2.6 - 4.1)(图4)。

586例(15%)死亡是由自杀造成的，在低逆境组的儿童中，自杀的风险非常低，而在生命早期物质剥夺、持续剥夺和死亡或有死亡风险组的儿童中，自杀的风险略高。我们再次观察到，与低逆境组相比，高逆境组中个体的自杀风险明显更高，对应于每10000人年因自杀而额外死亡1.8人(95% CI为1.3 - 3)(图4)。

491人(13%)死于癌症。尽管各组之间的差异小于其他死亡原因的差异，但我们仍然观察到，与低逆境组相比，持续物质剥夺组和高逆境组的癌症死亡率风险较高(图4)。

其余1317例(34%)死亡是由于其他原因的组合造成的，尽管模式与总体死亡率相似，由于每个原因的死亡人数很少，因此很难进行具体原因的比较。

其余人员最常见的两个死因是神经系统疾病（191 人死亡）和循环系统疾病（178 人死亡；附录 2，第 12 页）。

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讨论

在超过100万丹麦儿童的样本中，我们确定了五种不同的童年逆境轨迹。大约一半的儿童没有或只有很少的孤立事件，这组儿童成年早期的死亡率最低。然而，相当大比例的儿童(约45%)在特定方面的童年逆境，如物质匮乏或家庭损失。这些孩子在成年早期的死亡风险比那些很少或没有逆境的孩子要高。一小部分儿童(3%)在整个童年时期在所有三个方面遭遇逆境的比例都很高，而且还在不断增加。这组处境不利的儿童在成年早期过早死亡的风险比那些很少或没有逆境的儿童高4倍以上。事故和自杀是最常见的死亡原因，这些事件的死亡模式遵循总体死亡率。癌症是第三大最常见的死亡原因，虽然不那么明显，但与低逆境组相比，高逆境组的儿童患癌症死亡的风险略高。

我们的发现证实了几项较小的研究。我们通过使用高区分度的数据来区分童年逆境的不同维度，并通过研究成年早期的过早死亡来补充这些研究。我们记录了这些维度之间的积累和相互关系对于充分理解与童年逆境相关的死亡风险是多么重要。我们的研究结果与生命历程流行病学中正在进行的关于敏感期与风险累积的讨论息息相关。通过使用涵盖整个童年时期的年度重复测量，我们发现这两个概念是高度相互交织的，不能分开来理解。例如，如果我们只关注儿童早期的物质剥夺，那么五个确定的轨迹组中的三个组(即早期物质剥夺，持续剥夺和高逆境组)的儿童就会被归为一个组。这可能掩盖了我们观察到的儿童在每条轨迹之后的不同死亡率风险。

在医学文献中，综合症的概念被用作理解社会和生物医学因素相互交织和累积的影响的概念框架，以及它们如何影响疾病在人群中的分布。我们的研究结果表明，在一小部分儿童中存在潜在的童年逆境综合症，这些儿童在各个方面都有严重的逆境和加重的逆境，最终以负面的生物社会反馈循环结束，这与成年早期死亡风险显著增加有关。虽然我们已经研究了不同类型逆境之间的动态相互作用及其对死亡率的影响，但产生这种更高死亡率的潜在相互作用和相互加强的社会和健康条件需要进一步调查。

我们的研究对象被安置在一个社会福利体系中，该体系具有普遍的儿童保育和促进家庭经济稳定的社会保障体系。令人惊讶的是，即使在这种社会结构中，童年逆境和过早死亡之间也存在如此明显的联系，而且在社会保障较少的社会中，可能会发现更强的影响。对潜在结构的影响如何实现的调查，以及童年逆境维度的轨迹是否对过早死亡的影响具有相互因果关系、协同相互作用或连续因果关系，需要进一步探索。

生态-生物发展框架强调了早期经历如何对正在形成的大脑结构和长期健康留下持久的印记这一理论框架强调了生命早期的根本重要性，当时大脑对应激激素水平的升高特别敏感，这可能会干扰其发育结构。Shonkoff和他的同事们认为，过高的压力可能会对身体反应系统的发育产生生理干扰，影响发育中的大脑、免疫、心血管和代谢系统，并对健康产生长期影响。儿童的家庭环境对应对和学习很重要，暴露于累积的过高压力下的儿童也可能比其他儿童更有可能采取不健康的行为，如过度饮酒或滥用药物，这在一定程度上解释了在高逆境组中观察到的事故风险高于低逆境组。

在我们的研究中，事故和自杀占死亡的大部分，并且存在大量关于童年逆境与自杀之间联系的文献，这支持了我们的研究结果。相比之下，据我们所知，没有关于儿童事件和事故的大型研究。我们还通过显示童年逆境随着时间的推移和在社会、健康和家庭相关方面的积累来补充这些文献，这表明需要多方面的干预措施来解决这个问题。

在我们的研究中，癌症是第三大常见死因。我们发现，与低逆境组相比，持续物质剥夺和高逆境组的癌症死亡率风险较高。一些研究探讨了单个主要压力源(如丧亲之痛)对癌症死亡率的影响，但他们通常发现童年逆境对癌症死亡率风险没有总体影响或影响很小。童年逆境对各种亚型癌症的发病率和存活率的影响具有不同的根本原因，需要在今后的研究中加以探讨。

我们的研究有几个优点和局限性。依靠基于登记的信息确保了非常大的样本量，并防止了选择性纳入和排除队列的问题。然而，在登记册中只有一些童年逆境的选择。例如，我们没有关于儿童身体虐待或性虐待的直接资料，这也与较高的死亡率有关同样，我们也没有关于家庭暴力和忽视儿童的直接信息。虽然我们缺乏这类信息，但非常严重的病例很可能已经被涵盖于寄养信息中。此外，我们从与酒精滥用有关的住院和药物使用中获得了有关酒精滥用的信息，但众所周知，大多数酒精滥用案件从未登记。其他几个指标也出现了类似的情况，我们只是抓住了冰山一角。与母亲分离和父母精神疾病被用作家庭动态的指标，而高冲突水平甚至暴力的家庭环境不一定被这些措施所记录。通过使用许多重复的童年逆境指标，我们希望能够捕捉到一些普遍的模式，但我们可能在某种程度上低估了童年逆境的真正影响。

我们排除了16岁前死亡的儿童。除其他原因外，这些儿童大多数在出生后一年内死亡，原因包括新生儿并发症、先天性异常或早产。这些死亡的驱动因素主要是在孩子出生前确定的，构成了一个相关但不同的问题，不属于本研究的范围。虽然丹麦的儿童死亡率很低，但有些儿童在1至16岁之间死亡，这些死亡可能与童年时期的逆境有关。例如，在2019年发表的一项研究中，格雷和他的同事报告说，童年经历过四次或更多逆境的人与没有经历过逆境的人相比，儿童死亡率增加了。因此，我们可能低估了童年逆境对死亡率的影响，因为我们排除了儿童死亡率。

在我们的研究中，我们已经确定了五种不同的童年逆境轨迹，它们与成年早期的死亡风险有关。一小部分儿童在整个童年时期，在剥夺、失去和家庭动态等相互交织的维度上，遭遇逆境的比率很高，而且还在加速上升，导致他们在成年早期的死亡率很高，尤其是死于自杀和事故，但也有死于身体疾病，比如癌症。这些发现还表明，随着队列年龄的增长，潜在发病率的巨大负担可能会转化为重大的公共卫生问题。我们的研究结果表明，更广泛的结构性公共卫生倡议至关重要，同时也有助于确定哪些弱势儿童可以从有针对性的支持中受益。

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