这个分栏主要是为了介绍《Protein Actions Principles and Modeling》-《蛋白质作用原理和建模》,有助于开始学习蛋白质的朋友了解一些基本生物知识。本人能力有限,如果错误欢迎批评指正。
第一章:Proteins are polymers that fold into specific strcuture(蛋白质是可以折叠成特定结构的聚合物)
-蛋白质是发挥细胞功能的机器
目前蛋白质作为人体的基本组成部分之一,具有广泛的应用。在人类细胞中,大约有18000中不同的蛋白质分子。蛋白质具有许多不同的功能。若我们把细胞当做不同类型的工厂,那么蛋白质可以作为工厂工人而存在-不仅是输出东西,同时也是工厂本身的结构框架。而核酸(DNA和RNA)这类提供编码信息的分析,为工厂制造产品提供了指导。糖和碳水化合物就是工厂的能源。图1.1展示了一个经典的蛋白质分子与不同物质的大小比较。
图1.1在线性维度中,蛋白质是原子的百倍,是人类细胞的千分之一。请注意,图像的大小遵循较小的尺寸比例,并不是严格按照大小绘制的。
一般来说,蛋白质的的可视化结构展示(图1.2)可分为四种:分别是球形,棒形,卡通以及表面模型。一般来说,如果需要了解化学和原子的细节,球形和棒状的蛋白质表示更为合适,若是想要研究蛋白质的整体情况,那么卡通模型以及表面模型则更适合。
图1.2相同蛋白质结构的不同表示说明了不同的特征。(A)球形表示每个原子的位置,按原子类型进行颜色编码:灰色表示碳,青色表示氮,红色表示氧,白色表示氢(这里没有显示),黄色表示硫。(B)棒状表示每个键,根据键合的原子着色。(C)卡通显示二级结构。(D)表面模型。
-蛋白质具有序列-结构-功能的关系
若将一个氨基酸比作一个独立的小珍珠,那么蛋白质就是串起来的珍珠。自然界有20中不同类型的天然氨基酸,那么不同氨基酸所形成的的蛋白质就类似于一条彩色的项链。有时候可把氨基酸看做是一个字母,不同的氨基酸用不同的字母表达,而蛋白质就是氨基酸组成的一条编码链。一般来说蛋白质都是线性的。多个氨基酸组成的聚合物可称为多肽,因此,蛋白质本质也是一种多肽物质。在蛋白质中的多肽多以酰胺键链接,因此这种组成蛋白质的氨基酸组分可称为残基。
但是蛋白质并非是一条长线,它具有一种特定的3D结构,这种现象称为蛋白质的折叠。在一个三维空间中,蛋白质的原子都有其空间坐标。而这些信息,则可以体现出一个蛋白质的折叠信息。一般来说,蛋白质趋向折叠成能量较低的稳定构象结构。通过使用x射线晶体学和核磁共振波谱学以及低温电子显微镜,可以有效地观测到蛋白质的结构折叠情况。目前,已知的结构都在PDB数据库中。
此外,蛋白质可以经历折叠和展开的过程,从变性的或展开的状态到自然的或折叠的结构,反之亦然。把展开状态看作是一组或一组链,它们假设了大量不同的3D排列,就像一根弦,可以采用大量不同的弦形状。在折叠时,所有的链都具有相同的构象,即天然结构,但即使是这些链也可以以有限的方式改变来实现它们的功能。折叠过程如图1.3所示,并在第3、4和6章中有更详细的描述。
图1.3折叠过程是变性(D)和天然(N)状态之间的过渡,需要解码蛋白质序列中所携带的信息。一个给定蛋白质的变性状态是许多不同构象的集合。在折叠时,每个蛋白质折叠成一个相对单一的天然或折叠状态,且不考虑其在变性状态下的原始构象如何。其天然结构是这种特殊蛋白质的特征。它明显比变性状态下的构象更紧凑。蛋白质会根据环境条件而折叠或展开。
长期以来,蛋白质科学的中心范式一直是,氨基酸序列决定了三维结构,而三维结构又决定了蛋白质如何执行其功能:
序列->结构->功能
但现实情况中,一个蛋白质的功能不仅受一个结构的影响,通常是由于结构之间的过渡。因此,蛋白质的功能可以由大的或小的构象变化引起。此外,“结构”并不总是意味着一个单一的构象。由于溶剂的布朗运动,天然蛋白质可以在其天然结构周围摆动。天然蛋白质的部分通常是无序的,而这会导致链是松软的也会造成蛋白质没有单一的构象结构。最后,蛋白质的生物学作用机制不仅取决于其结构,还取决于其动力学。所以,一个更准确的关于蛋白质范式的陈述是:
序列->结构->运动->功能
-氨基酸是蛋白质的单位
显示了一个氨基酸的化学结构,它是蛋白质的组成单元。每一种氨基酸之所以被称为氨基酸,是因为它的一端有一个氨基(−NH2)和一个羧基(-COOH)。在生理pH值下,氨基和羧酸基都是完全电离的,这意味着氨基酸的一端是碱基,另一端是酸,分别带有正电荷和负电荷。在氨基和羧基端之间是一个Cα原子,也被称为α-碳。综上所述,氨基酸的氨基、α-碳和羧基统称为蛋白质的主链或主链。图1.4还显示了一个氨基酸的侧链。侧链在图中被标记为“R”,以表明20种不同类型的化学基团中的任何一种。一种氨基酸在侧链上与另一种氨基酸不同。侧链与Cα原子共价结合。这20个氨基酸侧链的化学结构和物理性质有所不同。
图1.4 氨基酸的主干结构决定了手性。(A)在氨基酸中,氨基(左边是−NH2)通过Cα原子连接到酸基(右边是−COOH),Cα-原子也与侧链(缩写为R,一般)和一个氢相连。蛋白质中重复单元的(B)和(C)三维视图。因为每个Cα与四种不同类型的原子四面体结合,氨基酸要么是D-异构体,要么是L-异构体。l-异构体是蛋白质中自然存在的形式。在这两种异构体中,侧链R的位置不同。在l-异构体中,它指向页面的平面,前提是两侧的两个主键N−Cα和Cα−C位于页面的平面上,N端位于左侧(如图所示)。在D-异构体中,主干的相同排列导致R基团往平面外方向。
图1.5展示了氨基酸的不同性质。值得一提的是,这些物理分类并非是准确清晰。一些氨基酸具有多重性质,同时具有非极性和极性/离子特征。而这取决于其内在的pKa值和周围环境的pH值。酪氨酸有一个庞大的疏水部分,它的苯基,但它附着在一个末端的极性−OH上。色氨酸是疏水的,但其双环凹基上的N−H基可以是氢键供体。组氨酸侧链是一种杂环咪唑,可以在生理pH下电离,因此组氨酸可以带正电荷或不带电荷,这取决于pH。赖氨酸是带电的,但它也有一个由四个亚甲基组成的链。蛋白质的结构和生化机制的广泛多样性来自于氨基酸侧链的多样性。
图1.5 20个标准氨基酸的侧链结构,以及三个字母和一个字母的代号。α-碳设置在绘制的平面上,侧链从它们向上延伸。氨基酸侧链根据其化学性质分为三大类:疏水、极性和带电。在溶液pH的某些条件下,带电的残基变得不带电。这种分类来自于疏水性。