《Protein Actions Principles and Modeling》-《蛋白质作用原理和建模》中文分享（8）

《Protein Actions Principles and Modeling》-《蛋白质作用原理和建模》

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第三章：Proteins Have Stable Equilibrium Conformations

             （蛋白质具有稳定的平衡构想）​

-统计力学是描述蛋白质稳定性的语言

    统计力学表明我们可以使用自由能的概念来对系统进行一个微观的解释，即配分函数(partition function)：

    配分函数是j=1,2,3…等系统微观状态的相对统计权重的和：

    是状态j, β=(RT)-1的能量，而是这些状态的分布，也就是那些给出能量的不同微观构象的数量。而则是具有这些能量的状态数量，这被称为状态的简并性。则是状态j 的玻尔兹曼因素。

    要想构建一个统计学模型，我们必须了解什么是系统的微观状态，能量等级，以及它们的分布=。然后你可以利用玻尔兹曼分布定律计算任何一个状态的可能性：

    统计学的意义在意可以表达那些可观察的物理性质。一般实验显示的是分子的平均性质。因此，为了能够和实验数据相对比，这里计算的也是相对平均值。对于性质A在j状态的Aj值，平均值的算法为：

    因此，每个状态的值都由其玻尔兹曼概率pj进行加权。

    在这个章节中，可以使用玻尔兹曼分配法则与一些模型结合探索蛋白质的平衡状态，从而来回答一些问题。为什么蛋白质具有疏水核并呈现紧密的球状？是什么决定了蛋白质的天然二级结构？折叠代码是什么？也就是说，一个氨基酸序列编码中的司机结构如何通过分子间的相互作用里来解释？为什么蛋白质在高温、变性剂中，或在酸性或碱性溶液中变性？为什么有些蛋白质会在低温环境中变性(这个过程称为冷变性)。那么现在，从HP模型开始来学习。

    在天然环境中的蛋白质能够折叠是因为很多蛋白质连桑的氨基酸能够更强地与其他氨基酸原子进行结合(相较在水中)。在变性环境中，蛋白质常常会展开(1):为了增加蛋白链的构象熵（2）变性剂会极大地削弱形成天然蛋白质氨基酸之间的作用力。让我们看一下蛋白质作为一串珠子在晶格中的样子（3.7）。蛋白质的每一个单体都作为一个小珠子在单独的晶格里边。此外，每个晶格智能容纳一个单体。这些单体通过共价键相连。一含有6个单体的短链为例子。在一个2D晶格中会有很多不同的构象。而构象空间就是这些链可见构象的集合。这个集合通常被称为自回避行走的集合，因为这些链只会跟随蛋白质与晶格边相匹配键的方向，且不会产生自我反转。

图3.7 蛋白质晶格模型中使用的基本单位步骤。链的构象受到链的自回避和晶格几何结构的限制。(A)在二维方格上，在采取第一步之后，下一步的最大可能方向数是z=3（如箭头所示），因为链不能重复回到自身。(B)在三维立方晶格上，z = 5。

    在这个HP模型中，20种不同类型的氨基酸可以分为两类：疏水(H)或极性(P)。当两个单体在空间上相邻，但在序列中不相邻时，就定义了接触。当两个氢单体形成非共价接触（即HH接触）时，存在有利的相互作用能< 0；所有其他类型的接触假设都为零。

    以含有6个氨基酸的短肽为例，其中单体1、4和6是疏水的(H)，其余的是极性的(P)。图38展示了36种晶格中的每一种都可称为微观状态。微观状态是模型提供的对其可访问状态的最佳粒度描述。根据疏水接触的此时，这些微观状态会存在在能量阶梯的不同阶梯上。通过获取微观状态可以获取什么样的宏观状态是方便实验进行检测的。例如，在图3.8中，三种不同的能级提供了三个宏观状态的自然定义：自然状态N是指具有两个疏水接触的所有微观状态的集合（对于这个HP序列，只有一个这样的微观状态）；中间状态I是具有一个HH接触的所有微观状态的集合（这个HP序列有七个这样的微观状态）；变性状态D是所有其他28个微观状态（那些没有HH接触的状态）的集合。许多这些可能的行走都有一种固有的对称性，但因为我们只关心成对的珠子之间的接触，所以我们可以自由地重新定义我们的起始点，并只考虑单独的行走。

    因此，在唯一行走的枚举中，我们只考虑第一步向下走的构象，而在前一步向左走一步后只向右走一步的构象。单折叠构象的能量低于展开构象，所以单一的微观状态占据了能量阶梯的最低等级。最低的能级被称为基态。下一个较高的一级称为第一激发态，这个模型的最高的一级称为第二激发态。简并度，即每个宏观状态中的微观状态数，分别为1、7和28个。

图 3.8 含有6个单体的氨基酸序列HPPHPH的能量阶梯。该序列模型具有1个有两个HH接触的低能构象，7个构象具有1个HH接触，28个没有HH接触的构象。疏水残基为橙色圆圈，极性残基为绿色，HH接触用橙色条带表示。一个白点表示铁链上的第一颗珠子。注意几何上聚集的橙色疏水簇。ϵ0是一个负数，所以这个能量为ϵ0的状态是最稳定的状态。