骨肉瘤治疗的新视野

一、写在前面

今天向大家推荐的是一篇关于骨肉瘤治疗的综述。文章指出，尽管在许多其他实体瘤的治疗中取得了进步，但高级别骨肉瘤患者的治疗结果却没有显著改善。这篇文章为我们提供了一个全新的视角，让我们重新思考如何改善骨肉瘤的治疗结果。文章还提到了一种名为LRRC15的细胞表面蛋白，这可能为我们提供了一个新的治疗目标。

DOI: 10.1056/NEJMra2103423

链接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34818481/

骨肉瘤是最早发现的人类癌症。它不仅出现在南非170万年前的人类化石中，而且也在7700万年前的恐龙标本中出现。尽管骨肉瘤是最普通的恶性骨肿瘤，但它确很罕见，具估计美国每年只诊断出800至900例。大多数病例发生在10至30岁的儿童和年轻人中，在青少年生长高峰期其发病率达到高峰。最常见的肿瘤部位是纵向骨生长最广泛的部位：膝部（股骨远端和胫骨近端）和肩部（肱骨近端）。第二个高峰发病率（10%的病例）发生在60岁以上的人群中，通常与骨佩吉特病有关，可能代表一种独特的生物学过程。本综述侧重于青少年和年轻成人中更常见的第一个高峰。大约10%至15%的骨肉瘤新确诊患者出现转移性疾病，主要发生在肺部。局限性骨肉瘤患者的5年生存率约为60%，但出现转移或复发的患者的5年生存率仅为20%。尽管在过去三十年中存活率没有提高，然而肉瘤遗传特征的最新进展和临床试验策略的发展均表明，我们正处于变革的风口浪尖。

主要内容

分期与预后

大多数患者表现出反复的骨痛症状，而进一步通过放射性检查提示存在骨肉瘤的可能性（图1a）。通过活检进行诊断（图1B）。肿瘤分期有助于手术治疗和预后。肌肉骨骼肿瘤学会（MSTS）和美国癌症联合委员会-国际抗癌联盟（AJCC-UICC）的分期系统是使用最广泛的。1980年采用的MSTS系统基于肿瘤分级和发病部位。大多数患者处于IIB期骨肉瘤，其特征是高分化组织学特征，通过骨皮质延伸至骨膜，无转移。较新的AJCC-UICC分期系统使用肿瘤—淋巴结—转移（TNM）分期，但也包括肿瘤分级。无论采用哪种分期系统，大多数肿瘤都是直径为小于等于8cm且无转移的高级别肿瘤，在AJCC-UICC分期系统中为IIA期，在MSTS系统中为IIB期。治疗非依赖性和治疗相关的因素都会影响预后。在一项涉及 2260 名高级别骨肉瘤患者的研究中，与不良预后最密切相关的治疗前因素是转移的存在和轴向骨的位置。导致生存率较差的治疗后因素包括手术切除不完整和化疗反应不佳。

图1 骨肉瘤治疗前后的影像学特征和组织学特征。

【在图A中，右腿的x光片显示胫骨近端有侵袭性骨病变，伴有骨膜反应（箭头）。在图B中，开始治疗前骨肉瘤肿瘤的苏木精和伊红染色显示恶性多形性成骨细胞和恶性肿瘤类骨细胞。在图C中，新辅助治疗10周后切除肿瘤的苏木精和伊红染色显示良好的反应，坏死率超过90%。】

骨肉瘤治疗的演变

骨肉瘤的主要治疗方法是原发肿瘤的手术切除，这最初是通过根治性切除（截肢）来完成的。20世纪70年代与骨肉瘤全身治疗同时出现的保肢手术，现已用于90%的患者。保肢手术包括完全切除肿瘤，及接下来的骨骼和软组织重建。新辅助疗法提供了评估在病灶原位处化疗效果的机会，即通过检查切除标本中治疗诱导坏死的量（图1B和1C）。反应评估为良好（≥90% 坏死）或差（<90% 坏死）。经过10至12周的标准新辅助治疗后，约55%的患者有良好反应，5年生存率约为75%。对于那些反应差的人，5年生存率约为45%，这仍大大超过了常规使用化疗前的生存率。虽然一项随机研究对比了新辅助治疗与术后辅助化疗，结果并未显示出显著的差异，但术前（或新辅助）化疗现在已经是标准做法。

在20世纪70年代和80年代出现的化疗方案，为辅助疗法（除了手术）对癌症存活率的影响提供了最清晰的证明。在化疗可用之前，超过80%的局部骨肉瘤患者在2年内因主要在肺部的转移性疾病而死亡。在1982年，一项多机构随机研究评估了无转移性四肢骨肉瘤患者的辅助化疗效果。在进行完全手术切除后，患者被随机分配接受高剂量甲氨蝶呤、阿霉素和顺铂（MAP）治疗，以及其他疗效不明显的药物或单纯观察。两年后，观察组患者的实际无进展生存率为17%，接受化疗的患者为66%。目前，对于可切除骨肉瘤的青少年和年轻成年人的最常见治疗包括新辅助（术前）MAP化疗，以及在手术恢复后进行额外的周期性化疗（术后辅助化疗）。对于年长的患者，化疗的毒性反应较高，高剂量甲氨蝶呤的通常较少使用或不用。因为存在长期副作用，有研究试图通过限制阿霉素或顺铂的剂量来优化MAP方案，并用异环磷酰胺、依托泊苷或两者替代它们，但是在新确诊的骨肉瘤患者中，这些替代方案都没有证明比MAP更优。

对疾病转移和复发的治疗

对于出现肿瘤转移的患者，初始治疗方案与未转移患者的治疗方案相同：使用新辅助化疗，随后切除原发肿瘤和所有受到转移的部位。手术切除所有明显的病灶可以有效提高总生存率。由于大多数肿瘤复发患者有肺转移，手术切除通常需要切除肺部病灶。最常见的挽救性化疗方案包括异环磷酰胺和依托泊苷，只不过提高总生存率的证据有限。总生存率极低，长期生存率低于20%。

凡过往，皆序章

在20世纪70年代，人们对全身化疗在任何实体瘤治疗中的作用相当悲观。当前骨肉瘤治疗的进展是革命性的。我们现在正在见证骨肉瘤治疗的另一个重大变化，这一变化基于对骨肉瘤遗传学的深入理解和对基因靶向的个体化医疗方法的认知。骨肉瘤的遗传复杂性，也许是所有人类肿瘤中最顽固极端的，人们直到现在才意识到这一点。为了将这些信息成功的助力于治疗方案，骨肉瘤的亚型必须根据遗传驱动因素和其他生物决定性因素（如患者和肿瘤的免疫状态）进行识别。这需要对这种少见肿瘤的遗传特征进行复杂的临床评估，以及涉及肿瘤生物学亚群的临床试验策略的不断进步。

骨肉瘤的遗传学和基因组学

长期以来，患有Li-Fraumeni综合征（TP53突变）或遗传性视网膜母细胞瘤（RB1）的患者或家族对骨肉瘤具有遗传易感性。如果出现了由DNA解旋酶（RECQL4、WRN和BLM）和核糖体蛋白（Diamond-Blackfan贫血）缺陷等疾病引起的遗传综合征的罕见体征，则提示骨肉瘤风险的增加。最近的一项涉及1244名没有遗传风险家族史的骨肉瘤患者的研究，扩展了我们对遗传易感性的理解。在这项研究中显示，上述基因及许多如CDKN2A（细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A）等基因中都能观察到这种致病种系突变。值得注意的是，在大约四分之一的患者中发现了已知或可能是已知人类疾病致病基因的有害或有害变体的癌症易感基因变体，其中TP53突变的观察频率最高（1004例中4.4%的患者）。罕见的致病变异体在DNA修复基因中高度富集（例如，BRCA1、BRCA2、BRIP1、CHEK2、R AD51、ATM、WRN和RECQL4等）。

骨肉瘤中全基因组测序揭示出具有大量拷贝数异常和肿瘤抑制因子被频繁破坏的高度重组基因组。诸如染色体碎裂（chromothripsis，在一条或几条染色体上广泛的基因组重排和DNA拷贝数水平的振荡模式），长链协调事件（kataegis，局部链特异性的超突变，通常与染色体重排相邻），和断裂-融合-桥周期（来自不同染色单体或染色体的断裂末端的融合，产生不稳定的双着丝粒染色体）等机制在基因组中留下了可辨识的足迹。

新兴的长读段DNA测序技术的出现，极大地提高了精确绘制如骨肉瘤等癌症中高度重组基因组的可能性。但只有在使用不含脱钙功能的试剂（可能会降解核酸）收集临床生物样本时，新技术和现有技术才有真正推动骨肉瘤的研究和治疗的潜力。

骨肉瘤基因组中遍布拷贝数异常。与家系易感性数据一致的是，最常见的体细胞突变出现在TP53，一个等位基因的突变或破坏以及另一个等位基因的丧失导致了大多数肿瘤中的TP53功能失活。细胞周期调控因子CDKN2A和RB1的突变也很常见，并可能与TP53突变同时发生。这些突变导致正常细胞周期控制的丧失，为DNA损伤的积累提供了良好的环境。这种异常的细胞周期控制状态导致了骨肉瘤所特有的复杂基因组重排，这一观察与TP53突变与多种成人癌症的基因组重排高度相关的数据一致。

在骨肉瘤中，基因扩增和过表达导致功能增益是等效的。通过对基因拷贝数和表达数据的整合分析，现已识别出一些包含可靶向基因的兴趣通路，包括PI3K-mTOR通路（PIK3CA, MTOR, 和 AKT1），胰岛素样生长因子（IGF）通路（IGF1R），血管内皮生长因子（VEGF）通路（VEGFA 和 KDR），血小板衍生生长因子（PDGF）通路（PDGFRA），以及KIT, MYC和细胞周期通路（CDK4, CCNE1, 和 CCND2）。许多通路可被现有的药物进行靶向干预。除了PI3K-mTOR通路，它常常由于PTEN（近期被认为是候选药物靶标，主要位于频繁基因扩增的区域）的丧失而激活。

鉴于骨肉瘤的罕见性以及对拷贝数和基因表达的研究，大量的候选基因值得被关注。有必要进行严谨的临床前研究，以确定最佳的临床验证生物标志物。MYC癌基因的扩增与不良结局显著相关，正在被考虑作为近期临床试验研究的候选生物标志物。由于骨肉瘤基因组存在不稳定的特性，也可称之为骨肉瘤的脆弱性而可被进一步研究。与其他儿科癌症的基因组相比，骨肉瘤基因组具有相对高水平的同源重组缺失特征（通常是BRCA1/2缺陷性癌症的特征），这暗示在BRCA1/2突变的癌症中活跃的PARP（多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶）抑制剂可能在骨肉瘤中也有活性。

针对已知基因变异的癌症疗法的发展对癌症治疗产生了重大影响。然而，在骨肉瘤治疗上，这种策略遇到了挑战，因为骨肉瘤缺乏常见的激活激酶突变。骨肉瘤的特点是频繁出现的基因扩增以及大量的基因变异。骨肉瘤中的突变模式的复杂性使得利用其他肿瘤的数据预测化疗的基因靶点变得复杂。尽管在一些高度集中的基因扩增区域（例如，IGF1R，CCNE1和MYC等）中观察到了一些候选靶点，但许多其他的靶点位于可能包含多个候选靶点的更大的基因拷贝数片段内。例如，三个候选靶点PDGFRA，KIT和KDR（VEGFR2）紧密链接并常常共同扩增。其他大型、基因密集区域（高度表达的染色体片段）可能包含不止一个重要的驱动因子。这些区域是整合性分析的对象，该分析使用高通量筛查技术（HTS），如成簇的规律间隔的短回文重复序列及其关联的Cas9内切酶（CRISPR-Cas9）系统，可能对优先选择靶点有所帮助。这些技术并不局限于对基因扩增区域的研究，它们可以识别药物靶基因，这些基因不是由拷贝数或突变驱动的，而是由表观遗传过程驱动的，这些基因也可能为干扰癌症驱动因素的表达提供新靶点。

尽管可以根据频率、拷贝数和表达对扩增目标进行优先级排序，但还没有方法可以仅根据这些信息来预测药物敏感性。鉴于骨肉瘤的罕见性以及我们对这种遗传异质性肿瘤进行分组的能力有限，基于遗传特征的靶向治疗战略方法具有挑战性。在一种新方法中，将来自患者的新鲜肿瘤样本植入免疫功能低下的小鼠体内，产生患者来源的异种移植物（PDX）。然后用遗传方法分析 PDX，以确定候选药物靶点。根据PDX 中这些靶点的药物反应设计患者的针对性治疗方案。尽管这种方法应用于 PDX 模型时令人鼓舞，但针对患者的研究仍在进行中。将 PDX 方法实时应用于患者需要应对多重挑战，包括获取相关活检标本、肿瘤分析技术的实施以及实现合理的临床分析时间轴。除了这些相对容易解决的检测与开发问题之外，还需要具有真正有望在骨肉瘤中发挥活性的已批准或正在研究的药物。对复发患者治疗的临床试验评估将有助于对新确诊的骨肉瘤患者中将靶向药物添加到 MAP 化疗的实验起指导作用，并按分子层面定义的靶点进行分组。

骨肉瘤的免疫治疗

利用免疫系统治疗骨肉瘤可避免处理其复杂的基因组，但免疫疗法的效果并不如人意。骨肉瘤具有适度的错义率、产生新抗原的突变以及表观遗传学决定的候选免疫治疗靶点的再表达，如癌症睾丸抗原（在生殖细胞中表达但在正常组织中不表达的蛋白质）。癌症睾丸抗原的过表达可能表征了一部分易感的骨肉瘤，适用于采用过继性T细胞疗法。骨肉瘤的免疫疗法可追溯到1891年，当时被认为是癌症免疫疗法之父的William Coley报告说，使用源自细菌的热灭活毒素（Coley毒素）的产生的炎症反应会导致患者（包括骨肉瘤患者）的肿瘤产生反应。随着时间的推移，尽管对Coley数据的回顾性分析表明，这种方法对患有益，但毒性作用和再现实验的缺乏降低了人们对该方法的兴趣。之后人们的研究兴趣开始转移到较新的免疫增强剂，如米法穆肽（胞壁酰三肽），一种卡介苗的合成衍生物，在一项随机3期研究中进行了测试。最初没有益处的报道，但一份随访报告表明，在化疗中加入米法穆肽可使6年总生存率从70%增加到78%。这一没有明显统计学优势的微小提升使得米法穆肽未能能在2007年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准。与FDA的决定相反，基于对基本相同数据的审查，米法穆肽于2009年获得欧洲药品管理局的许可，并且目前正在欧洲和墨西哥的高风险骨肉瘤患者研究中使用。研究表明干扰素α免疫疗法对骨肉瘤有益，这种方法在对标准化疗敏感的患者中进行了评估。患者被随机分配接受四个额外周期的MAP治疗，有或没有干扰素α-2b，干扰素每周持续治疗长达2年。该研究受到分配到干扰素组的实际接受干扰素治疗的患者数量不足以及存在的毒性作用影响而中止。在44个月的中位数随访中，3年无事件存活率为76%，组与组之间没有显著差异。长期随访仍在继续。已经在几种情况下测试了针对骨肉瘤的基因工程抗体。在骨肉瘤上发现人表皮生长因子受体2（HER2，也称为ErbB2）表面表达引起了人们对曲妥珠单抗的疗效评估，这是一种HER2单克隆抗体，可以与化疗联合治疗表达HER2的转移性骨肉瘤患者。不幸的是，该2期试验显示相比于单独化疗，曲妥珠单抗并未显示任何明显优势。基于抗体的免疫检查点抑制剂已被证明在许多实体瘤中有效，可以通过对免疫反应进行抑制，从而实现对肿瘤的免疫控制。不幸的是，两项关于程序性死亡 1 (PD-1) 抑制剂派姆单抗 (pembrolizumab) 的单药研究显示，其对复发性骨肉瘤患者的疗效极低。经过修饰以表达特异性嵌合抗原受体（CAR-T细胞）的T细胞对血液系统癌症具有明显的疗效。这种方法在肿瘤过度表达HER2的难治性骨肉瘤患者中进行了尝试。在接受HER2特异性CAR-T细胞治疗的14名患者中，有3名患者病情稳定，并且在最后一次随访时都存活（范围为290至584天）。这些数据的解释很复杂，因为患者在接受CAR-T细胞输注后也进行了肿瘤切除手术。在一项正在进行的研究中，另一种正在复发性骨肉瘤中测试的CAR-T细胞作用点是二唾液酸神经节苷脂GD2，它在大多数骨肉瘤肿瘤中高度表达。使用重组T细胞受体（TCR）的输入细胞疗法也已在骨肉瘤中进行了测试。在接受了表达特异性识别黑色素瘤相关抗原A3（MAGE-A3）的重组T细胞受体的CD4+ T细胞治疗后，一名患有骨肉瘤和肺转移的患者出现了持续4个月的客观缓解，MAGE-A3是一种癌症睾丸抗原。免疫检查点抑制剂和其他基于免疫的治疗的失败可能与不利于T细胞浸润的骨肉瘤微环境的特性有关，包括血管异常和肿瘤相关巨噬细胞的改变。优化肿瘤微环境以增强抗肿瘤免疫细胞浸润的措施可能会增强上述免疫治疗方法的疗效。目前正在对这种干预措施进行研究。免疫疗法的另一种潜在方法是使用针对肿瘤特异性表面分子的抗体-药物缀合物。一项2期研究正在评估德卢替康——曲妥珠单抗，一种包含曲妥珠单抗和拓扑异构酶I抑制剂的抗体-药物缀合物，用于复发性骨肉瘤患者。在小鼠异种移植模型中靶向细胞表面蛋白LRRC15（经常由肉瘤，包括骨肉瘤表达）的抗体-药物缀合物的临床前实验也显示了在骨肉瘤中的功效。

前进之路

高级别骨肉瘤患者的疗效缺乏显著改善，这与许多其他实体瘤的治疗进展形成鲜明对比。造成这种差异的原因包括：无法根据预后特征（除了有无转移以外）对骨肉瘤肿瘤进行子分类；缺乏对肿瘤微环境在免疫疗法中角色的理解；以及这些肿瘤的遗传复杂性，限制了新疗法的合理构建。另一个确定新有效药物的主要障碍是可供研究的患者数量较少。这是由于目前患者的长期生存率为 60%，使得能够安全地参加新疗法研究的患者数量远小于每年诊断的新病例总数（约800）。

一旦确定了有效的药物，就要在所有新诊断的骨肉瘤患者中进行评估，这需要非常大的患者群体，来证明其明显超过60%的总生存率。针对这种罕见癌症的分子定义亚组患者，我们需要更精细的临床前肿瘤分类方法和更新的试验设计，以在有限的随访时间内在小亚群中寻求大的效果（图3）。

图3 骨肉瘤的分子信息精准医学之路。

【对生物样本进行分析，寻找新出现的、经过验证的、临床上可操控的生物标志物。通过使用大规模靶向测序技术，可以对肿瘤 DNA 和 RNA、正常种系 DNA 和转移性肿瘤（如果存在）进行表征。DNA 测序可识别基因拷贝数畸变和突变，RNA 测序可确定基因表达。DNA 甲基化分析可定量表观遗传标记。通过 DNA 测序计算出的肿瘤突变负荷可用于识别具有超突变的异常肿瘤，这些肿瘤可能对免疫检查点抑制剂产生异常反应。种系 DNA 测序可识别癌症风险变异，及其对患者和家庭的影响，并可预测异常反应或毒性作用的药物遗传学标记。该信息将用于临床试验中的治疗分层。如果有合适的样本，可以开发患者来源的异种移植物（PDX）用于药物敏感性测试，其结果将进一步为患者分层提供依据。多重组织成像研究提供了对浸润炎症细胞的类型和数量的测量方法，这为基因表达数据的分析提供了有力补充。最后，在治疗过程中，将转移性和复发性疾病的样本与原发性肿瘤进行比较，有可能识别出临床相关的差异。这些样本的克隆性分析将为肿瘤进化提供广阔的视野。循环游离 DNA (cfDNA) 的微创分析将为了解肿瘤缓解提供一个渠道。】

然而，这一重要因素可通过另一种方式得到解决，就是使用不恰当的终点标准来识别有前景的新药物。实体瘤疾病反应评价标准（RECIST）于2000年被采用。这些标准包括治疗后获得的肿瘤测量值相对基线的减少，以及客观缓解所需的持续肿瘤缩小。客观缓解被用作整体生存的替代指标，这是一个需要更长期随访的终点。生成骨质基质的骨肿瘤可能使得通过放射成像难以测量肿瘤的缩小。在一项涉及74名新诊断骨肉瘤的患者的回顾性研究中，这些患者在1986年至2011年之间接受了MAP化疗，通过独立地、盲法地回顾两名放射科医师获取的新辅助化疗前后的影像资料。尽管5年整体生存率和无进展生存率分别为77%和61%，但在任何患者中都未观察到符合RECIST定义的客观缓解。

针对使用RECIST标准评估骨肉瘤患者治疗反应的过程所存在的问题，在接下来对七项 2 期研究的无复发生存期回顾性分析中得到了进一步的展现。其中 RECIST 或相关世界卫生组织标准是主要终点。所有七项研究均未能达到这些终点。对于有可测量肿瘤基线的 96 名患者，4 个月时的无复发生存率为 12%，对于 42 名肿瘤已切除（无法测量肿瘤大小）的患者，12 个月时的无事件生存率为 20%。作者提出，复发性骨肉瘤治疗的 2 期研究中，可以使用超过 4 个月的无事件生存期作为有瘤患者的评价指标。对于完全切除瘤体的患者，可使用超过 12 个月的无事件生存率作为评价指标。这些标准为评估新疗法提供了基准。这些原则已应用于多项研究中。瑞格非尼（regorafenib）是一种 VEGF 受体 (VEGFR) 1、2 和 3 以及 PDGF 受体 α 和 β 的多激酶抑制剂，早期临床前和临床研究报告了有前景的结果。

这些结果促成了两项关于瑞戈非尼治疗复发或转移性骨肉瘤患者的随机、双盲、安慰剂对照 2 期研究；两项研究均使用新的无事件生存终点（修改为无进展生存）。在其中一项研究中，瑞格非尼组的无进展生存期为 3.6 个月，而安慰剂组为 1.7 个月。在另一项研究中，与没有患者出现病情加重的安慰剂组相比，瑞格非尼组有 65% 的患者在 8 周时没有出现疾病的进展。在一项针对复发性骨肉瘤患者的单组第二阶段研究中，使用卡博替尼（除其他靶点外，还抑制VEGFR2）后，患者6个月的无进展生存率为33%，基于RECIST评估的客观缓解率为12%。这类试验设计可能会对积极信号进行早期识别，而且鉴于可供入组的病患人数较少，甚至可能允许采取“挑选赢家”的策略。

最后聊聊

几十年前，我们中的一人照顾过一位预后不良的骨肉瘤患者，他接受了标准治疗，几年后骨肉瘤复发，但他至今仍然活着，过着充实的生活。这位患者是一个例外，他带来了希望。几十年来，我们又从这些年轻患者的身上学到了什么呢？

首先，我们应该学会感谢MAP疗法，这种在严格的临床试验时代之前就已经开发出来的疗法，即使放在现在可能会被认为是一种失败的方案。其次，新的测序技术在骨肉瘤的宏观层面上显示出意想不到的遗传混沌：染色体重复、染色体碎裂和雨点突变（Kataegis）。尽管通过基因扩增或细胞信号调控因子（如PTEN等）的丧失来激活可重复、可靶向的驱动通路可能会提升治疗机会，但它们的复杂性为罕见癌症的临床试验设计带来了挑战。尽管如此，共性是存在的，正如MAP化疗的成功所示。化疗可能会将类似MAP的广泛治疗方法与精准医学方法相结合。最后，我们了解到，目前可用的免疫治疗方法并不能唤醒对骨肉瘤的免疫反应，这是一个必须解决的问题。

预后差的骨肉瘤是较难治疗的癌症之一。什么样的研究方法将引领治疗的下一个时代？使用基于无进展生存期终点的新临床试验设计已经确定了至少两种潜在的活性药物：瑞戈非尼和卡博替尼。现在的任务是研究具有基因组和免疫学特征的肿瘤患者的靶向新组合。一个例子是在肿瘤以 PDGFRA 和 VEGFR2 局部拷贝数增加为特征的患者中测试瑞格非尼或卡博替尼。另一个例子是研究瑞格非尼与血管破坏剂和免疫疗法的结合。基于可操控的生物标志物进行个体化治疗且能在临床中得到复现的新治疗方案设计的成功，需要需要国际间的合作研究来推动。

最后，难以获得新药物对骨肉瘤患者的治疗效果的评估一直是进展的障碍。2017 年重新授权的《儿童研究公平法案》正在解决这一瓶颈，其中纳入了《加速儿童治疗及平等法案》。自 2020 年 8 月 18 日起，如果 FDA 认为该药物的靶点与儿童癌症的生长或进展相关，则向 FDA 提交的新药申请必须包括针对患儿的实验记录。这使得药企不得不同时在儿童癌症患者中评估该药物的疗效，这一举动为测试罕见儿童癌症的新药测试开辟了新的渠道。我们相信，最近的这些进步最终将我们在转化和临床骨肉瘤研究的途中到达了一个拐点，这将使得患者的生存率持续提高。

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