孟德尔随机化周报丨中国学者研究残余胆固醇与心脏代谢疾病的因果关系，发表9.3分文章...-CSDN博客

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‍‍孟德尔随机化,Mendilian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。

孟德尔随机化通过引入一个称之为工具变量的中间变量，来分析暴露因素和结局之间的因果关系，解决了传统实验方法由于混杂因素的存在，而无法有效说明暴露因素和结局变量之间因果性的问题。

通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，8.9-8.15共发表34篇相关主题论文，其中共9篇医学1区，13篇医学2区文章，部分文章介绍如下。

外国学者

1.外国学者文章介绍（一）

文章题目：基因预测失眠与败血症风险的关联:一项孟德尔随机研究

研究目的：在观察性研究中，失眠与炎症反应改变以及感染和败血症风险增加有关。然而，这些研究容易产生偏差，如残留混淆。为了进一步了解失眠与脓毒症风险之间的潜在因果关系，应该探索一种双样本孟德尔随机化(MR)方法。本文旨在评估基因预测的失眠是否与败血症风险相关。

方法：采用双样本MR来估计基因预测的失眠和败血症风险之间的关系。数据来自一项全基因组关联研究，确定了555个与失眠密切相关的独立遗传变异(R2 < 0.01) (P < 5 × 10-8)。进行敏感性分析以解决因多效性和样本重叠引起的偏倚，同时进行中介分析和性别分层分析。失眠数据集包括来自英国生物银行和23andMe的240万欧洲血统的人。对于败血症，来自英国生物银行的462 918名欧洲血统的人被纳入研究。数据提取于2022年2月至12月，分析于2022年3月至2023年3月。

结果：失眠患者593 724例，败血症患者10 154例。基因预测失眠症人群患病率增加一倍，优势比为1.37 (95% CI, 1.19-1.57;P = 7.6 × 10-6)。敏感性分析支持这一观察结果。三分之一的基因预测失眠和败血症风险之间的关联是通过败血症的心脏代谢危险因素(体重指数、2型糖尿病、吸烟或心血管疾病)的组合介导的;总体占比35.2%;95% ci, 5.1-76.9)。与男性相比，失眠与败血症之间的关联在女性中更为明显(女性:优势比，1.44;95% ci, 1.24-1.68;男性:OR, 1.10;95% ci, 0.86-1.40)。

结论：这些发现与之前的观察性研究之间的一致性支持失眠与败血症风险的潜在因果关系。因此，失眠是一种潜在的可预防的败血症风险因素，应该进一步研究，在非欧洲人群中也是如此。

2.外国学者文章介绍（二）

文章题目：遗传证据强烈支持控制体重和血压以及血糖控制可以预防2型糖尿病患者的血管并发症

研究目的：探讨2型糖尿病及其组成部分与血管并发症风险的因果关系，独立于共同的危险因素肥胖和高血压，并确定这种风险的主要驱动因素。

方法：我们使用先前与2型糖尿病相关的独立遗传变异、空腹血糖、HbA1c、空腹胰岛素、BMI和收缩压作为工具变量，进行孟德尔随机化(MR)。我们从FinnGen和公开的全基因组关联研究中获得了18种血管疾病(15种为2型糖尿病)的汇总数据。我们进行了单变量和多变量MR，以及灵敏度测试，以检测和减少多效性效应。

结果：单变量MR分析显示，2型糖尿病与15个结局中的9个相关;BMI和收缩压分别与18个血管结局中的13个和15个相关;空腹胰岛素与4相关空腹血糖与2相关。HbA1c仪器没有发现明显的相关性。在对多变量检验中的相关特征、BMI和收缩压进行调整后，保持了一致的因果效应，而与2型糖尿病(慢性肾病、缺血性心脏病、心力衰竭、蛛网膜下腔出血和脑出血)的5种相关性被减弱为零。

结论：我们的研究结果为BMI和收缩压在2型糖尿病患者血管并发症发生中的重要性提供了强有力的证据。这些发现有力地支持了对2型糖尿病患者进行更好的体重和血压管理的必要性，而不是降低血糖，以限制重要的并发症。

3.外国学者文章介绍（三）

文章题目：阿尔茨海默病的转录风险评分:从病理学到认知

研究目的：我们之前开发的基于血液的转录风险评分(TRS)显示与阿尔茨海默病(AD)的诊断和神经成像生物标志物相关。在这里，我们开发了基于大脑的TRS。

方法：综合AD全基因组关联研究总结和表达数量性状位点数据，采用孟德尔随机化方法对靶基因进行优先排序。我们使用两个独立队列(N = 878)的脑转录组数据计算TRS，并对TRS与诊断、淀粉样变性、牛头病变和认知进行关联分析。我们比较了TRS与多基因风险评分(PRS)的AD分类性能。

结果：较高的TRS值与AD、淀粉样变性、牛头病变、认知能力差和认知能力下降更快相关，这在一个独立的队列中得到了重复。当TRS的加入量达到16%，曲线下面积为0.850时，PRS的AD分类性能有所提高。

结论：我们的研究结果表明，基于脑的TRS改善了PRS的AD分类，可能是一种潜在的AD生物标志物。

4.外国学者文章介绍（四）

文章题目：循环白细胞特征与结直肠癌风险:一项孟德尔随机研究

研究目的：观察性研究表明，嗜酸性粒细胞在结直肠癌(CRC)的发展中具有保护作用，但其因果关系尚不清楚。在这里，我们旨在利用孟德尔随机化(MR)估计嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞和中性粒细胞的循环白细胞(WBC)计数(N = ~ 550,000)对结直肠癌风险的因果关系(N = 52 775例和45 940例对照)。

方法与结果：为了进行比较，我们还使用来自UK Biobank的个人水平数据(4043例CRC病例和332773例对照)进行纵向队列分析，研究了这种关系。反方差加权(IVW) MR分析显示，嗜碱性粒细胞计数和嗜酸性粒细胞计数增加对结直肠癌风险有保护作用[OR每1-SD增加:0.88,95% CI: 0.78-0.99, P = 0.04;Or: 0.93, 95% ci: 0.88-0.98, p = 0.01]。在调整所有其他WBC亚型后，嗜酸性粒细胞的保护作用仍然存在[每1-SD增加的OR: 0.88, 95% CI: 0.80-0.97, P = 0.01]，以解释性状之间的遗传相关性，使用多变量mr。在调整后，还发现淋巴细胞计数增加对结直肠癌风险的保护作用[OR: 0.84, 95% CI: 0.76-0.93, P = 6.70e-4]。与MR结果一致，在完全调整模型的队列分析中，观察到嗜酸性粒细胞的保护作用[每1-SD增加的RR: 0.96, 95% CI: 0.93-0.99, P = 0.02]，以及其他WBC亚型的后续调整[RR: 0.96, 95% CI: 0.93-0.99, P = 0.001]。

结论：我们的研究暗示了外周血免疫细胞，特别是嗜酸性粒细胞和淋巴细胞，在结直肠癌的发展中，强调需要进行机制研究来询问这些关系。

中国学者：

1.中国学者文章介绍（一）

文章题目：循环炎症蛋白的遗传学鉴定免疫介导的疾病风险和治疗靶点的驱动因素

研究目的：循环蛋白在炎症和多种疾病中具有重要作用。本文旨在确定遗传对炎症相关蛋白的影响

方法与结果：我们对14824名参与者使用Olink Target平台测量的91种血浆蛋白进行了全基因组蛋白质数量性状位点(pQTL)研究。共鉴定出180个pqtl(59个顺式，121个反式)。pQTL数据与eQTL和疾病全基因组关联研究的整合提供了对多发性硬化症发病机制的深入了解，暗示了淋巴毒素-α在多发性硬化症中的作用。使用孟德尔随机化(MR)来评估疾病病因学中的因果关系，我们确定了特定蛋白质在免疫介导疾病中的共同作用和不同作用，包括CD40在类风湿关节炎与多发性硬化症和炎症性肠病风险中的定向不一致作用。MR暗示CXCL5与溃疡性结肠炎(UC)的病因学有关，我们发现UC患者肠道CXCL5转录物表达升高。

结论：这些结果确定了现有药物的靶点，并为促进未来药物靶点的优先排序提供了有力的资源。

2.中国学者文章介绍（二）

文章题目：维生素D与自杀:中国早期青少年队列和孟德尔随机研究

研究目的：以前的横断面和病例对照研究表明，维生素D水平降低与成人自杀风险呈正相关。然而，有限的研究调查了维生素D与青少年自杀之间的关系。本研究旨在探讨早期青少年血清维生素D与自杀风险的关系。

方法：数据来自中国早期青少年队列。在该队列中，邀请安徽省某中学七年级学生自愿参与基线评估并提供外周血样本(2019年9月)。每年(2020年9月和2021年9月)对参与者进行随访。于2021年11月测定血清25-羟基维生素D [25(OH)D]和维生素D相关单核苷酸多态性。采用传统观察和孟德尔随机化(MR)分析来检验基线时血清25(OH)D与基线和自杀事件(即自杀意念、计划和企图)风险之间的关系。

结果：传统观察分析未发现血清25(OH)D浓度与总样本基线和2年自杀事件风险之间存在显著的线性或非线性关联(所有P > 0.05)。性别分层分析显示25(OH)D浓度与女性基线SI风险之间存在非线性关联(overall = 0.002;非线性= .001)。此外，在总样本中，25(OH)不足组的基线SI风险低于25(OH)缺乏组(优势比[OR] = 0.69, 95%可信区间[CI] = 0.51-0.92, P = 0.012)。这种差异在女性中仍然显著(OR = 0.59, 95% CI = 0.40-0.87, P = 0.008)，但在男性中不显著(OR = 0.78, 95% CI = 0.53-1.15, P = 0.205)。此外，线性和非线性MR分析均不支持血清25(OH)D浓度对基线、1年和2年自杀事件风险的因果影响(均P > 0.05)。

结论：本研究不能证实维生素D对中国早期青少年自杀风险的因果影响。未来的研究必须用更大的样本量来证实这些发现。

3.中国学者文章介绍（三）

文章题目：残余胆固醇与心脏代谢疾病和危险因素的因果关系:孟德尔随机分析

研究目的：越来越多的证据表明，残余胆固醇(RC)与心脏代谢疾病(CMD)的发病率增加密切相关。然而，因果关系尚未得到证实。我们的目的是利用两样本孟德尔随机化(MR)方法来评估RC与CMD的因果关系以及相关危险因素。

方法：从主要来自UK Biobank和FinnGen Biobank的欧洲血统个体的已发表数据中获得RC, CMD和心脏代谢危险因素的汇总统计数据。单变量和多变量MR分析用于评估RC和CMD之间的因果关系。进行了双向MR分析，以估计RC和心脏代谢危险因素之间的因果关系。主要的MR方法采用反方差加权法。

结果：单变量MR分析显示，基因预测的RC与缺血性心脏病、心肌梗死、心房颤动和扑动、外周动脉疾病和非风湿性瓣膜疾病的高风险呈正相关(均P < 0.05)。多变量MR分析提供了令人信服的证据，证明RC对缺血性心脏病的危险有有害影响(P < 0.05)。双向MR分析显示，RC与总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高胆固醇血症存在双向因果关系(均P < 0.05)。然而，没有发现RC与代谢性疾病或其他心脏代谢危险因素之间的遗传关联。

结论：这项MR研究表明，基因驱动的RC增加了几种CMD和心脏代谢危险因素的风险，这表明靶向降低RC治疗可能对CMD的一级预防有效。

4.中国学者文章介绍（四）

文章题目：通过孟德尔随机化和全基因组共定位推断脑成像衍生表型与复杂疾病风险之间的遗传关系

研究目的：观察性研究一致表明，脑成像衍生表型(IDPs)是早期诊断脑疾病和心血管疾病的关键标志物。然而，目前尚不清楚脑内流离失所者与脑疾病和心血管疾病风险之间的共同遗传格局，这限制了通过脑内流离失所者进行潜在诊断技术的应用。

方法与结果：在这里，我们利用他们的大规模全基因组关联研究(GWAS)汇总统计报告了921个脑IDPs, 20个脑疾病和6个心血管疾病之间的遗传相关性和假定的因果关系。孟德尔随机化(MR)的应用确定了多个区域特异性脑IDPs与肌萎缩侧索硬化症(ALS)、重度抑郁症(MDD)、自闭症谱系障碍(ASD)和精神分裂症(SCZ)风险增加有关的显著推定因果效应。我们还发现大脑IDPs特别来自颞叶，作为高血压的推定因果后果。全基因组共定位分析确定了MDD、ASD和SCZ与脑IDPs共定位的三个基因组区域，以及两个与ASD、SCZ和多种脑IDPs相关的新snp。此外，我们确定了与脑IDPs和MDD、ASD、SCZ、ALS和高血压的共同遗传相关的候选基因列表。

结论：我们的研究结果为脑疾病、心血管疾病和脑IDP之间的遗传关系提供了新的见解，这可能为利用脑IDP预测疾病风险提供线索。