孟德尔随机化周报丨中国学者：虚弱与抑郁研究（1区13.6分）-CSDN博客

孟德尔随机化,Mendilian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。

孟德尔随机化通过引入一个称之为工具变量的中间变量，来分析暴露因素和结局之间的因果关系，解决了传统实验方法由于混杂因素的存在，而无法有效说明暴露因素和结局变量之间因果性的问题。

通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，9.20-9.26共发表28篇相关主题论文，其中共4篇医学1区，11篇医学2区文章，部分文章介绍如下。

中国学者：

1.中国学者文章介绍（一）

文章题目：可溶性TREM2引发视神经脊髓炎谱系障碍的小胶质细胞功能障碍

研究目的：小胶质细胞介导的神经炎症有助于视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD)的急性脱髓鞘。脑脊液(CSF)中髓样细胞2表达的可溶性触发受体(sTREM2)与几种神经退行性疾病的小胶质细胞激活有关。然而，这种免疫介导的攻击的基础和sTREM2在NMOSD中的病理生理作用仍有待阐明。在这里，我们进行了孟德尔随机化分析，并确定了脑脊液sTREM2升高与NMOSD风险之间的遗传关联。

方法与结果：脑脊液sTREM2在NMOSD患者中升高，并与神经损伤和其他神经炎症标志物呈正相关。对人脑脊液中巨噬细胞/小胶质样细胞(小胶质细胞的代表)的单细胞RNA测序显示，NMOSD患者脑脊液sTREM2升高与小胶质功能障碍呈正相关。此外，我们证明了sTREM2是NMOSD小鼠模型中小胶质细胞激活的可靠生物标志物。通过无偏倚的转录组学和脂质组学筛选，我们发现过度激活、髓磷脂碎片的过度吞噬、脂质代谢抑制和糖酵解增强是strem - 2介导的小胶质细胞功能障碍的基础，可能是通过核因子κB (NF-κB)信号通路。

结论：这些分子和细胞研究结果为脑脊液sTREM2与NMOSD风险之间的遗传关联提供了机制解释，并表明sTREM2可能是NMOSD进展的潜在生物标志物和小胶质细胞介导的神经炎症的治疗靶点。

2.中国学者文章介绍（二）

文章题目：虚弱和抑郁之间的关系:一项双向孟德尔随机研究

研究目的：在观察性研究中，体弱多病和抑郁有关联，但因果关系尚不明确。我们打算用孟德尔随机化(MR)来探索它。

方法：我们获得了来自UK Biobank和TwinGen meta分析的衰弱全基因组关联研究(GWAS)数据，以及来自精神病学基因组学联盟(PGC)和FinnGen的抑郁症全基因组关联研究数据(分别记录为PD和FD)。我们进行了单变量和多变量调整MR，并调整了身体质量指数(BMI)和身体活动(PA)。

结果：虚弱与PD风险升高显著相关(OR, 1.860;95% CI, 1.439 ~ 2.405;P < 0.001)和FD (OR, 1.745;95% CI, 1.193 ~ 2.552;P = 0.004)，抑郁同时也是虚弱的易感因素(PD: β， 0.146;95% CI, 0.086 ~ 0.201;P < 0.001;FD: β， 0.112;95% CI, 0.051 ~ 0.174;P < 0.001)。在调整BMI或PA后，这种关联更加明显。

结论：我们的研究从遗传角度提供了虚弱和抑郁之间双向因果关系的证据。

3.中国学者文章介绍（三）

文章题目：全蛋白质组孟德尔随机化研究提示常见癌症的治疗靶点

研究目的：对肿瘤靶向治疗的兴趣一直在迅速增长。虽然已经开发和应用了许多癌症生物标志物和靶向治疗策略，但在癌症的早期诊断和靶向治疗方面仍然存在显着的局限性和挑战。因此，迫切需要寻找新的靶点，开发新的靶向药物。

方法：采用顺式-孟德尔随机化(cis-MR)和共定位分析相结合的方法。我们分析了732种血浆蛋白的数据，以确定与8种位点特异性癌症相关的潜在药物靶点。使用英国生物银行数据集进一步验证了这些发现。然后，构建蛋白质-蛋白质相互作用网络，以检测鉴定的蛋白质与现有癌症药物靶点之间的相互作用。

结果：MR分析发现5种血浆蛋白与前列腺癌、5种乳腺癌和3种肺癌相关。随后，这些蛋白质被分为四个不同的靶标组，重点关注第1层和第2层靶标，因为它们成为药物靶标的潜力更高。我们的研究表明，基因预测的KDELC2 (OR: 0.89, 95% CI 0.86-0.93)和TNFRSF10B (OR: 0.74, 95% CI 0.65-0.83)与前列腺癌呈负相关。此外，我们观察到CPNE1 (OR: 0.96, 95% CI 0.94-0.98)与乳腺癌呈负相关，而PDIA3 (OR: 1.19, 95% CI 1.10-1.30)与乳腺癌的风险相关。此外，我们还提出SPINT2 (OR: 1.05, 95% CI 1.03-1.06)、GSTP1 (OR: 0.82, 95% CI 0.74-0.90)和CTSS (OR: 0.91, 95% CI 0.88-0.95)可能是前列腺癌的潜在治疗靶点。同样，GDI2 (OR: 0.85, 95% CI 0.80-0.91)、ISLR2 (OR: 0.87, 95% CI 0.82-0.93)和CTSF (OR: 1.14, 95% CI 1.08-1.21)可能是乳腺癌的潜在靶点。此外，我们确定SFTPB (OR: 0.93, 95% CI 0.91-0.95)、ICAM5 (OR: 0.95, 95% CI 0.93-0.97)和FLRT3 (OR: 1.10, 95% CI 1.05-1.15)是肺癌的潜在靶点。值得注意的是，研究发现TNFRSF10B、GSTP1和PDIA3与目前用于前列腺癌或乳腺癌治疗的药物的靶蛋白相互作用。

结论：这项综合分析强调了13种血浆蛋白在三种部位特异性癌症中具有潜在作用。在这一领域的持续研究可能会揭示它们的治疗潜力，特别是KDELC2、TNFRSF10B、CPNE1和PDIA3，为更有效的癌症治疗铺平道路。

4.中国学者文章介绍（四）

文章题目：肠道菌群对循环炎症细胞因子和宿主的影响:一项孟德尔随机研究和荟萃分析

研究目的：肠道微生物群已被发现在不同的炎症疾病中发生改变，但其参与炎症细胞因子的调节尚不清楚。因此，本研究旨在探讨肠道菌群对循环炎症因子的影响及其在宿主疾病中的潜在作用。

方法：使用来自全基因组关联研究(GWAS)的汇总数据进行双样本孟德尔随机化(MR)分析，以确定196种肠道微生物群与41种炎症因子之间的显著因果关系。采用meta分析检验结果的稳健性。对鉴定的细胞因子进行富集分析，进一步推断肠道微生物群对宿主的影响。

结果：MR分析和荟萃分析确定了以下重要的因果关系:Euryarchaeota门对白细胞介素-2 (IL-2) (βIVW = 0.085, P = 1.5 × 10-2)和白细胞介素-8 (IL-8) (βIVW = 0.065, P = 4.1 × 10-2)， Tenericutes门和Mollicutes门对巨噬细胞炎症蛋白1a (MIP1a) (βIVW = -0.142, P = 7.0 × 10-3)，杆菌门对肝细胞生长因子(HGF) (βIVW = -0.106, P = 2.5 × 10-2)，肠杆菌目对单核细胞趋化蛋白-1 (MCP1) (βIVW = 0.182, P = 1.8 × 10-2)，和毛缕草属NC2004组对tnf相关凋亡诱导配体(TRAIL)的影响(βIVW = -0.207, P = 6.0 × 10-4)。富集分析表明，Euryarchaeota门和Enterobacteriales门可能是某些自身免疫性疾病和肿瘤的危险因素，而Tenericutes门可能具有保护作用。

结论：本研究首次证实了特定肠道微生物类群对循环炎症因子的因果关系，并揭示了它们在各种宿主疾病的发生和进展中的潜在作用。

5.中国学者文章介绍（五）

文章题目：调查Dickkopf-1对冠状动脉疾病和缺血性卒中的因果关系:一项孟德尔随机研究

研究目的：流行病学调查表明dickkopf相关蛋白1 (DKK1)血浆水平升高与动脉粥样硬化存在相关性。然而，DKK1与冠状动脉疾病(CAD)和缺血性卒中(IS)发展的确切因果关系尚不清楚。为了解决这一差距，我们的研究旨在利用双样本孟德尔随机化(MR)方法探索它们之间的因果关系。

方法与结果：我们从Folkersen等人和Nikpay等人进行的全基因组关联研究(GWAS)荟萃分析中获得了汇总统计数据，其中包括21,758例DKK1患者和42,096例CAD患者的数据。此外，我们还获得了FinnGen生物银行第5轮分析的数据，其中包括10,551例IS。采用8种MR方法来估计因果效应和检测定向多效性。我们的研究结果表明，DKK1遗传倾向与冠心病风险增加相关(优势比[OR]: 1.087;95%置信区间[CI]: 1.024-1.154;P = 0.006)和IS (OR: 1.096;95% ci: 1.004-1.195;P = 0.039)。

结论：这些结果建立了DKK1遗传倾向与CAD和IS风险升高之间的因果关系。因此，DKK1可能是预防和治疗CAD和IS的一个有希望的治疗靶点。

6.中国学者文章介绍（六）

文章题目：阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的炎症和脑结构:一项孟德尔随机研究

研究目的：先前的体外和死后研究已经报道了炎症在神经退行性疾病中的作用。然而，体内炎症和脑结构之间的关联以及与神经退行性疾病相关的转录组驱动功能基础仍然难以捉摸。本研究的目的是在遗传和转录组水平上确定炎症、脑结构和神经退行性疾病之间的联系。

方法：与炎症细胞因子相关的遗传变异是从欧洲血统的最新和最大的全基因组关联研究中选择的。神经退行性疾病包括阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、路易体痴呆(DLB)和脑结构成像测量作为结局。进行双样本孟德尔随机化分析以确定因果关系。进一步分析枕颞叶皮层的单核转录组数据，以确定AD的差异表达基因，并对其生物学过程和蛋白质相互作用网络进行测试。

结果：MR分析显示，基因预测TREM2和TREM2与AD显著相关(TREM2: z-score = -9.088, p值= 1.02 × 10-19;sTREM2: z-score = -7.495, p-value = 6.61 × 10-14)。目前的研究没有发现证据支持其他炎症细胞因子与AD、PD、ALS或DLB风险之间的因果关系。遗传预测TREM2与颞下皮质厚度(z-score = -4.238, p值= 2.26 × 10-5)和颞极皮质厚度(z-score = -4.549, p值= 5.40 × 10-6)显著相关。在枕颞皮层样本中，小胶质细胞是TREM2基因的主要来源，并且与炎症和免疫相关的基因表达增加。

结论：本研究利用遗传和转录组学数据确定了TREM2、颞叶和AD之间的关联以及潜在的细胞和分子基础，从而为TREM2在AD中的作用提供了新的视角，并深入了解炎症、脑结构和神经退行性疾病(特别是AD)之间的复杂关联。

外国学者

1.外国学者文章介绍（一）

文章题目：出生体重影响心脏结构、功能和疾病风险:因果关系的证据

研究目的：低出生体重是一种常见的妊娠并发症，它与以后生活中较高的心脏代谢疾病风险相关。先前的孟德尔随机化(MR)研究探讨了这个问题，但没有区分通过胎儿基因组直接影响出生体重的变异(直接胎儿效应)与通过引起不利的宫内环境间接影响出生体重的变异(间接母体效应)的机制作用。在这项研究中，MR被用来评估出生体重(独立于宫内影响)是否与心血管疾病风险以及不良心脏结构和功能相关。

方法：从全基因组关联研究中提取不相关(r2 < .001)、全基因组显著(P < 5 × 10-8)的单核苷酸多态性，对总体出生体重进行汇总统计，并仅分离直接胎儿效应。反方差加权MR用于分析房颤、冠状动脉疾病、心力衰竭、缺血性卒中的结局，以及16项心脏结构和功能指标。多重比较采用Benjamini-Hochberg校正。

结果：较低的遗传预测出生体重(仅分离直接胎儿效应)与冠状动脉疾病风险增加相关(优势比1.21,95%置信区间1.06-1.37;P = 0.031)，较小的腔室容积和更低的每搏输出量，较高的收缩性。

结论：本研究的结果支持低出生体重在心血管疾病中的因果作用，甚至在考虑了宫内环境的影响之后。这表明，低出生体重的个体可能受益于早期有针对性的心血管疾病预防策略，而这与妊娠期间不良的宫内环境是否相关无关。

2.外国学者文章介绍（二）

文章题目：孤独和抑郁:双向孟德尔随机化分析，使用三个大型全基因组关联研究的数据

研究目的：重度抑郁症(MD)是一种严重的精神疾病，折磨着世界上近5%的人口。大量相关文献表明，孤独是MD的潜在危险因素;由于各种原因，这种性质的相关关联可能会被混淆。本报告使用孟德尔随机化(MR)来检验孤独和MD之间的潜在因果关系。

方法：我们使用三个大型全基因组关联研究(GWAS)的汇总统计数据进行分析。MR分析使用三个独立的GWAS汇总统计数据进行。在第一组分析中，我们使用现有孤独GWAS的可用汇总统计数据来预测MD风险。我们使用了两个结局数据来源:精神病学基因组学联盟(PGC) MD荟萃分析(PGC-MD;N = 142,646)和百万老兵计划(MVP-MD;N = 250,215)。最后，我们使用来自MVP和PGC样本的数据进行反向分析，以确定MD的风险变异，并使用来自UK Biobank的孤独感结果数据。

结果：我们发现了强有力的证据，证明孤独和抑郁之间存在双向因果关系，包括孤独、抑郁病例状态和抑郁症状的持续测量。在几个敏感性分析中，包括考虑水平多效性的模型，估计结果仍然显著。

结论：本文提供了第一个遗传学证据，证明减少孤独感可能在降低抑郁症风险中发挥因果作用，这些发现支持减少孤独感以预防或改善MD的努力。讨论重点是这些发现的公共卫生意义，特别是在SARS-CoV-2大流行的背景下。

3.外国学者文章介绍（三）

文章题目：DNA甲基化调控因子介导的修饰模式和颅内动脉瘤风险:一项整合机器学习、孟德尔随机化、eQTL和mQTL数据的多组学和表观基因组关联研究

研究目的：颅内动脉瘤(IAs)是一个重要而复杂的挑战。阐明DNA甲基化与IA发病机制之间的相互作用对于确定潜在的生物标志物和治疗干预措施至关重要。

方法：研究人员利用基于转录组学的方法，包括100种机器学习算法、全基因组关联研究(GWAS)、孟德尔随机化(MR)和基于汇总数据的孟德尔随机化(SMR)，对IA DNA甲基化进行了全面的生物信息学研究。我们复杂的分析策略允许对差异甲基化基因及其对IA的发病、进展和破裂的影响进行系统评估。

结果：我们确定了DNA甲基化相关基因(MRGs)和相关的分子途径，MR和SMR分析为观察到的DNA甲基化事件和IA易感性之间的潜在因果关系提供了证据。

结论：这些发现不仅增强了我们对IA分子基础的理解，而且强调了潜在的新型生物标志物和治疗途径。尽管我们的研究面临着固有的限制和障碍，但它在破译IA发病机制中涉及的遗传、表观遗传和环境因素之间的复杂关系方面具有开创性的创举。

4.外国学者文章介绍（四）

文章题目：静息心率与房颤关系的洞察:一项孟德尔随机研究

研究目的：低静息心率(RHR)意味着更有效的心脏功能和更低的心血管疾病风险。然而，观察性研究报道了RHR和房颤(AF)之间的u型关联。相比之下，孟德尔随机化(MR)研究发现RHR和AF之间存在负相关的因果关系。因此，这种关系的因果性质尚不清楚。目的是用线性和非线性MR (NLMR)研究RHR对AF的因果关系及其形状。

方法：对Trøndelag健康研究(HUNT)和英国生物样本库(UKB)中的个体水平数据进行线性和非线性MR分析。HUNT包括69,155人，7062例房颤病例，而UKB提供了431,852人，20,452例房颤病例的数据。

结果：线性MR发现RHR和AF之间呈负相关，HUNT和UKB的RHR每单位下降分别为OR = 0.95(95%可信区间(CI): 0.93-0.98)和OR = 0.96 (95% CI: 0.95-0.97)。当RHR值<90次/分钟(bpm)时，NLMR支持HUNT和UKB的反线性关系。几项敏感性分析也一致。

结论：与目前关于RHR和房颤的观测知识相反，在RHR值高达90 bpm的线性和非线性MR中，RHR和房颤之间存在负相关的因果关系。进一步探索RHR遗传工具的潜在机制可能会揭示多效性是否使这种关联偏倚。

5.外国学者文章介绍（五）

文章题目：血清胆红素水平诊断吉尔伯特综合征和低胆红素血症的临床和遗传学定义

研究目的：Gilbert综合征(GS)在欧洲由UGT1A1*28纯合性决定，表型上由高胆红素血症定义，总胆红素(TB)临界值≥1mg/dL (17 μmol/L)。与GS和低胆红素血症相关疾病的患病率从未进行过前瞻性研究。由于结核病与UGT1A1*28基因分型、性别和年龄有关，我们提出了结核病参考区间的分层定义，并报告了疾病患病率和调整后的15年生存率。

方法：在排除非健康个体后，对英国生物银行中肝脏明显健康的参与者(中年，n=138,125)进行分析。分层结核>90百分位时为GS;<10百分位表示低胆红素血症，而在第10到90百分位之间为降胆红素血症。我们使用比值比(OR)、logistic回归和校正混杂因素的Cox模型，以及孟德尔随机化的因果关系，比较了54种疾病的患病率和生存率。

结果：在女性中，我们使用≥1 mg/dL的历史临界值确定了10%(7,741/76,809)的GS对3.7%(2,819/76,809)的GS (P<0.0001)。当GS和低胆红素血症的参与者与降胆红素血症的参与者进行比较时，经过调整和孟德尔随机化，只有胆石症的患病率显着更高(OR=1.50;95% CI [1.3-1.7]， P=0.001)与去运动红素血症相比，与胆红素有因果关系(P=0.04)。没有调整生存率与GS或低胆红素血症显著相关。

结论：在欧洲中年人中，当使用标准的男女通用的1 mg/dL临界值时，分层结核在女性中表现出粗心大意的GS低估。在调整混杂因素之前，GS和低胆红素血症的患病率以及生存率是不同的。除了男性胆石症外，这些差异在调整和孟德尔随机化后没有更显著。