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孟德尔随机化,Mendilian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。
孟德尔随机化通过引入一个称之为工具变量的中间变量，来分析暴露因素和结局之间的因果关系，解决了传统实验方法由于混杂因素的存在，而无法有效说明暴露因素和结局变量之间因果性的问题。
通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，4.10-4.16共发表75篇相关主题论文，其中共11篇医学1区，40篇医学2区文章，部分文章介绍如下。
中国学者：
1.中国学者文章介绍（一）
文章题目：PM 2.5 暴露对神经精神疾病的因果影响和肠道微生物群的介导作用：孟德尔随机化研究
研究目的：越来越多的证据表明，暴露于细颗粒物（PM 2.5 ）和肠道微生物群生态失调对神经精神疾病的影响，但由于观察性研究中的残留混杂因素，因果推断仍存在争议。
研究方法：本研究旨在检查暴露于PM 2.5 对4种主要神经精神疾病（自闭症谱系障碍[ASD]病例数= 18，381例，注意力缺陷多动障碍[ADHD]病例数= 38，691例，精神分裂症病例数= 67，390例，阿尔茨海默病[AD]病例数= 21，982例）的因果影响，以及通过肠道微生物群的介导途径。进行了双样本孟德尔随机化（MR）分析，其中从全基因组关联研究（GWAS）中鉴定了遗传工具。所纳入的GWAS可从（1）MRC综合流行病学单位（MRC-IEU）获得PM 2.5 、PM coarse 、PM 10 和NO X ;（2）精神病基因组学联盟（PGC）获得ASD、ADHD和精神分裂症;（3）MRC-IEU获得AD;（4）MiBioGen获得肠道微生物群。进行多变量MR分析，以调整NO X 、PM coarse 和PM 10 的暴露。我们还使用两步MR分析研究了肠道微生物群在PM 2.5 暴露水平与神经精神疾病之间的关联中的介导作用。
研究结果：各1个标准差PM 2.5 浓度增加（1.06 ug/m 3 ）与ASD风险升高相关（比值比[OR] 1.42，95%置信区间[CI] 1.00-2.02），ADHD（1.51，1.15-1.98），精神分裂症（1.47，1.15-1.87）和AD（1.57，1.16-2.12）。对于所有4种神经发育障碍，在各种敏感性分析下的结果都是稳健的，而MR-Egger方法产生的结果不显著。在调整PM coarse 后，所有4种神经精神疾病的相关性仍然显著，而在调整NO X 和PM 10 后，相关性不显著。PM 2.5 暴露对ADHD和精神分裂症的影响部分由毛螺菌科和Barnesiella介导，比例范围为8.31%-15.77%。
结论：这项研究表明，暴露于PM 2.5 会增加神经精神疾病的风险，部分原因是影响肠道微生物群的特征。需要对空气污染物进行全面监管，以帮助预防神经精神疾病。
2.中国学者文章介绍（二）
文章题目：社会经济状况与骨质疏松症和骨折之间因果关系的评估：一项在欧洲人群中进行的双向孟德尔随机化研究
研究目的：社会经济地位与骨相关疾病之间的关系正引起越来越多的关注。因此，本研究进行了双向孟德尔随机化（MR）分析。
研究方法：与社会经济地位有关的因素的遗传数据（税前平均家庭总收入、完成的受教育年限和招募时的汤森痴呆指数）、股骨颈骨矿物质密度（FN-BMD）、足跟骨矿物质密度（eBMD）、骨质疏松症和五个不同部位的骨折（脊柱、股骨、小腿-踝关节、足部和腕-手骨折）来自欧洲血统的全基因组关联汇总统计。采用逆方差加权法获得因果估计值，并辅以替代MR技术，包括MR-Egger、加权中位数和MR-多效性残差和和离群值（MR-MRO）。此外，敏感性分析和多变量MR进行，以提高我们的研究结果的稳健性。
研究结果：受教育程度越高，eBMD水平越高（β：0.06，95% CI：0.01 - 0.10，P = 7.24 × 10 - 3），并降低骨质疏松症的风险（OR：0.78，95%CI：0.65 - 0.94，P = 8.49 × 10 - 3），脊柱骨折（OR：0.76，95%CI：0.66-0.88，P = 2.94 × 10 - 4），股骨骨折（OR：0.78，95%CI：0.67-0.91，P = 1.33 × 10 - 3），小腿踝关节骨折（OR：0.79，95%CI：0.70-0.88，P = 2.05 × 10 - 5），足部骨折（OR：0.78，95%CI：0.66-0.93，P = 5.92 × 10 - 3）（OR：0.83，95%CI：0.73-0.95，P = 7.15 × 10 - 3）。此外，物质剥夺似乎对脊柱骨折有损害（OR：2.63，95% CI：1.43-4.85，P = 1.91 × 10 - 3）。FN-BMD水平越高，家庭收入越高（β：0.03，95%CI：0.01-0.04，P = 6.78 × 10 - 3）。所有这些估计值都根据体重指数（BMI）、2型糖尿病、吸烟开始和饮酒频率进行了调整。
结论：孟德尔随机化分析显示，教育程度越高，eBMD越高，骨质疏松和骨折的风险降低，而物质匮乏与脊柱骨折呈正相关。增强的FN-BMD与增加的家庭收入相关。这些研究结果为制定健康指导方针和政策提供了宝贵的见解。
3.中国学者文章介绍（三）
文章题目：与肥胖相关的临床血浆蛋白质组：来自系统孟德尔随机化和共定位分析的证据
研究目的：内脏脂肪和异位脂肪的积聚是心脏代谢疾病的主要原因。然而，减少不必要的内脏和异位脂肪的新药物靶点仍然有限。我们的研究旨在使用孟德尔随机化（MR）方法对血浆蛋白质组对内脏和异位脂肪的因果作用进行全面调查。
研究方法：我们基于5项大型全基因组关联研究（GWAS）对2656种血浆蛋白的汇总统计量进行了双样本MR分析，以筛选这些蛋白质与超过30，000名欧洲血统参与者的内脏和异位脂肪性状的因果关系，并通过结果的风险因素评估中介效应。进行共定位分析以检查所鉴定的蛋白质和结果是否共享偶然变体。
研究结果：14种循环蛋白质的遗传预测水平与内脏和异位脂肪相关（P < 4.99 × 10 - 5 ，Bonferroni校正阈值）。共定位分析优先考虑了10个对结果有影响的蛋白质靶标，包括FST、SIRT 2、DNAJB 9、IL 6 R、CTSA、RGMB、PNLIPRP 1、FLT 4、PPY和IL 6ST。MR分析显示内脏脂肪和异位脂肪的7个危险因素（P < 0.0024）。此外，CTSA、DNAJB 9和IGFBP 1与主要结局的相关性由HDL-C和SHBG介导。敏感性分析显示，几乎没有证据多效性。
结论：我们的研究确定了候选蛋白质，这些蛋白质显示出推定的因果效应，作为内脏和异位脂肪积聚的潜在治疗靶点，并概述了进一步预防下游心脏代谢疾病的因果途径。
4.中国学者文章介绍（四）
文章题目：80岁以上受试者的体重指数、腰围和死亡率：一项孟德尔随机化研究
研究目的：新出现的证据已经提出了一个肥胖悖论的观察研究中的身体质量指数（BMI）和健康的最老的老人（年龄≥80岁），作为一个负相关的BMI与死亡率的报告。本研究旨在探讨中国高龄老人的BMI、腰围（WC）或两者与死亡率的因果关系。
研究方法：1998年至2018年，共有5306名社区高龄老人（平均年龄90.6岁）参加了中国健康长寿纵向调查（CLHLS）。遗传风险评分由58个与BMI相关的单核苷酸多态性（SNP）和49个与WC相关的SNP构建，随后推导出孟德尔随机化（MR）模型的因果估计。进行单样本线性MR沿着非线性MR分析，以探讨遗传预测的BMI、WC及其联合效应与全因死亡率、心血管疾病（CVD）死亡率和非CVD死亡率的相关性。
结果： 在24337人年的随访中，记录了3766例死亡。在观察性分析中，较高的BMI和WC均与死亡风险降低相关[BMI每增加1 kg/m2，风险比（HR）0.963，95%置信区间（CI）0.955-0.971，WC每增加5 cm，HR 0.971（95% CI 0.950-0.993）]。线性MR模型表明，遗传预测的BMI每增加1 kg/m2，全因死亡风险单调降低4.5%[HR 0.955（95% CI 0.928-0.983）]。非线性曲线显示，BMI在28.0 kg/m2左右时死亡风险最低，这表明最年长者的最佳BMI可能是超重或轻度肥胖。观察到WC与全因死亡率[HR 1.108（95% CI 1.036-1.185）/5 cm增加]、CVD死亡率[HR 1.193（95% CI 1.064-1.337）]和非CVD死亡率[HR 1.110（95% CI 1.016-1.212）]之间存在正单调因果关系。联合效应分析表明，高BMI和低WC的人群中观察到的风险最低。
结论：在高龄老人中，观察到BMI和WC与死亡率的相反因果关系，并且具有较高BMI和较低WC的体型可以显著降低死亡风险。在高龄老人中，体重管理指南的设计和实施应谨慎，应考虑BMI和WC的不同作用。
5.中国学者文章介绍（五）
文章题目：暴露于空气污染对不良妊娠结局风险的因果影响：一项双样本孟德尔随机化研究
研究目的：流行病学研究已经检查了空气污染（NOx，NO 2 ，PM 2.5 ，PM 2.5-10 和PM 10 ）与不良妊娠结局（APO）之间的关系。越来越多的证据表明，空气污染会增加APO的风险。然而，这些研究的结果是有争议的，因果关系仍然不确定。我们的目的是评估空气污染和APO之间是否存在遗传因果关系以及这种关系的潜在影响。
研究方法：一项新的两样本孟德尔随机化（MR）研究使用了来自大规模全基因组相关性研究的汇总数据。主要分析方法是逆方差加权（IVW），探讨暴露-结果关系，以评估与空气污染相关的单核苷酸多态性（SNPs）。进一步的敏感性分析，包括MR-EMO，MR-Egger回归和留一分析，用于检验结果的一致性。
研究结果：空气污染相关SNPs与APOs存在显著相关性。在对空气污染的遗传易感性和APO之间发现了强有力的因果关系。
结论：我们的MR分析揭示了空气污染和APOs之间的遗传因果关系，这可能有助于为空气污染介导的APOs的进一步机制和临床研究提供新的见解。
6.中国学者文章介绍（六）
文章题目：自身免疫性疾病和B细胞急性淋巴细胞白血病之间共有的遗传结构：来自大规模全基因组交叉性状分析的见解
研究目的：目的研究自身免疫性疾病与B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的共同遗传结构，确定共同的危险基因位点和相关基因及其遗传机制。
研究方法：基于大规模全基因组关联研究（GWAS）的汇总数据集，我们观察了自身免疫性疾病和B-ALL之间的遗传重叠，并进行了跨性状多效性分析以检测共享的多效性位点和基因。进行了一系列的功能注释和组织特异性分析，以确定多效性基因的影响。采用遗传力富集分析法检测关键免疫细胞和组织。最后，双向孟德尔随机化（MR）的方法被用来调查的因果关系。
研究结果：我们的研究强调了7种自身免疫性疾病和B-ALL之间的共同遗传机制。在全基因组显著水平上（P < 5 × 10 -8 ）共鉴定出73个多效性位点，其中16个位点具有较强的共定位证据。我们证明了先前已经报道的几个位点（例如，17 q21）并发现了一些新的基因座（例如，10页12，5页13）。进一步的基因水平鉴定了194个独特的多效性基因，例如IKZF 1、GATA 3、IKZF 3、GSDMB和ORMDL 3。通路分析确定了细胞对细胞因子刺激、B细胞活化和JAK-STAT信号通路的应答的关键作用。SNP水平和基因水平的组织富集表明，关键作用多效性机制涉及脾，全血，和EBV转化的淋巴细胞。此外，hyprcoloc和分层LD评分回归分析显示，B细胞在不同的发展阶段可能涉及两种不同的疾病之间共享的机制。最后，双样本MR分析确定了哮喘和类风湿性关节炎对B-ALL的因果影响。
结论：我们的研究证明了自身免疫性疾病和B-ALL之间共享的遗传结构，并揭示了可能参与的潜在机制。
7.中国学者文章介绍（七）
文章题目：不同人群中的蛋白质组学分析改善了2型糖尿病的风险预测并确定了新的药物靶点
研究目的：在前瞻性研究中，血浆蛋白质组学和遗传数据的综合分析可以帮助评估蛋白质的因果相关性，改善风险预测，并发现2型糖尿病（T2D）的新蛋白质药物靶点。
研究方法：我们使用Olink Explore测量了来自中国嘉道理生物样本库（CKB）的102，000名基线时无糖尿病史的受试者的2，923种蛋白质的血浆水平。考克斯回归分析评估了个体蛋白质与T2 D事件的相关性（n = 92例）。基于蛋白质组学的风险模型开发的歧视，校准，重新分类评估曲线下面积（AUC），校准图，和净重新分类指数（NRI），分别。使用CKB和UK Biobank的全基因组关联研究中确定的特定蛋白质的顺式蛋白质数量性状基因座进行双样本孟德尔随机化（MR）分析，以评估其与T2D的因果相关性，沿着共定位分析，以检查蛋白质和T2D之间共享的因果变异。
研究结果：总体而言，33种蛋白质与T2 D事件风险显著相关（错误发现率< 0.05），包括IGFBP 1、GHR和淀粉酶。将这33种蛋白质添加到传统的风险预测模型中，将AUC从0.77（0.73-0.82）提高到0.88（0.85-0.91），NRI提高了38%，预测的风险与观察到的风险进行了很好的校准。MR分析为ENTR 1、LPL和PON 3与T2 D的因果关系提供了支持，欧洲人使用不同的遗传工具复制ENTR 1和LPL。此外，共定位分析显示了LPL和PON 3与T2 D共有遗传变体的强有力证据（pH 4> 0.6）。
结论：在中国成人中进行的蛋白质组学分析确定了多种蛋白质与T2 D的新关联，强有力的遗传证据支持其因果相关性以及作为预防和治疗T2 D的新型药物靶点的潜力。
外国学者
1.外国学者文章介绍（一）
文章题目：焦虑障碍及其症状的全脑孟德尔随机化研究
研究目的：为了深入了解大脑结构和功能对焦虑（ANX）的作用，我们利用英国生物银行提供的ANX全基因组关联研究的信息进行了一项遗传信息调查。（n = 380，379），FinnGen计划（n = 290，361），百万退伍军人计划（n = 175，163）与英国生物库全基因组数据（n = 33，224）相关的3935脑成像衍生表型（IDP）。
研究方法：采用连锁不平衡计分回归分析ANX与脑内流离失所者的遗传相关性。为了研究ANX-脑相关性，考虑多种方法和敏感性分析，进行了2样本孟德尔随机化。随后进行多变量孟德尔随机化，以区分直接和间接影响。最后，一个广义线性模型被用来探讨脑内流离失所者与ANX症状的关联。
研究结果：在错误发现率校正（q < .05）后，我们鉴定了41个与ANX遗传相关的脑IDP，在所研究的数据集中没有异质性（即，英国生物银行，FinnGen和百万退伍军人计划）。其中六个国内流离失所者表现出遗传推断的因果关系对ANX。在随后的多变量孟德尔随机化分析中，右后中扣带回面积减少（β =-0.09，p = 8.01 × 10 -4 ）和右前上级颞回灰质体积减少（β =-0.09，p = 1.55 × 10 -3 ）对ANX有直接影响。在ANX水平分析中，右侧扣带回中后部与“焦虑最严重时期的肌肉紧张、酸痛或疼痛”呈负相关（β =-0.13，p = 8.26 × 10 -6 ）。
结论：这项研究确定了遗传推断的影响，这些影响在大的队列中是可推广的，从而有助于我们理解大脑结构和功能的变化如何导致ANX
2.外国学者文章介绍（二）
文章题目：评估初潮年龄与青少年心理健康之间的因果关系：孟德尔随机化研究
研究目的：青春期的时间可能对青少年的心理健康有重要影响。特别是，初潮年龄较早与青少年抑郁症发病率升高有关。以前的研究表明，这种关系可能是因果关系，但复制和调查这种影响是否延伸到其他心理健康领域是必要的。
研究方法：在这份注册报告中，我们使用来自挪威母亲、父亲和儿童队列研究的新一波数据（N = 13，398），对来自不同因果推理方法的证据进行了三角分析。我们结合多元回归，单样本和双样本孟德尔随机化（MR）和阴性对照分析（使用青春期前症状作为结果）来评估初潮年龄和青少年心理健康不同领域之间的因果关系
结果：我们的研究结果支持这一假设，即初潮年龄较早与青春期早期抑郁症状升高相关（基于多元回归分析，β = -0. 11，95% CI [-0. 12，-0. 09]，p one-tailed <0. 01）。单样本MR分析表明，这种关系可能是因果关系（β = -0. 07，95% CI [-0. 13，0. 00]，p one-tailed = 0. 03），但影响很小，对应于抑郁症状随着初潮每早一年增加0. 06标准差。基于单样本MR，也有一些证据表明与青春期抑郁症诊断存在因果关系（OR = 0.74，95% CI [0.54，1.01]，p one-tailed = 0.03），对应于月经初潮每早一年接受抑郁症诊断的几率增加29%。阴性对照和双样本MR敏感性分析与这种结果模式大致一致。多变量MR分析解释了初潮年龄和儿童体型之间的遗传重叠，提供了一些混淆的证据。同时，在考虑到同时发生的抑郁症和其他混杂因素后，我们几乎没有发现对心理健康其他领域影响的一致证据。
结论：我们发现有证据表明初潮年龄影响青少年抑郁症的诊断，但不影响其他精神健康领域。我们的研究结果表明，初潮年龄较早与特定领域的问题有关，而不是一般的青少年心理健康。
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