孟德尔随机化,Mendilian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。
孟德尔随机化通过引入一个称之为工具变量的中间变量，来分析暴露因素和结局之间的因果关系，解决了传统实验方法由于混杂因素的存在，而无法有效说明暴露因素和结局变量之间因果性的问题。
通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，5.8-5.14共发表57篇相关主题论文，其中共10篇医学1区，12篇医学2区文章，部分文章介绍如下。
中国学者：
1.中国学者文章介绍（一）
文章题目：孟德尔随机分析揭示了脑功能网络与精神疾病风险之间的因果关系
研究目的：脑静息态功能网络功能障碍在精神疾病中已被广泛报道。然而，大脑静息态功能网络和精神疾病之间的因果关系在很大程度上仍然不清楚。
研究方法：在这里，我们进行双向双样本孟德尔随机化（MR）分析，以调查191静息态功能磁共振成像（rsfMRI）表型（n = 34，691人）和12种精神疾病（n = 14，307至698，672人）之间的因果关系。
研究结果：正向MR确定了8种与精神疾病风险有因果关系的rsfMRI表型。例如，运动、皮质下—小脑和边缘系统网络连接的增加与自闭症谱系障碍的风险降低有关。此外，默认模式和中央执行网络的连通性增加与创伤后应激障碍和抑郁症的风险降低有关。反向MR分析显示4种精神疾病与6种rsfMRI表型之间存在显著相关性。例如，注意力缺陷/多动障碍的风险增加了注意力、显著性、运动和皮质下-小脑网络的连通性。精神分裂症的发病风险主要是默认模式和中央执行网络的连通性增加，注意网络的连通性降低。
结论：我们的研究结果揭示了脑功能网络与精神疾病之间的因果关系，为在脑功能网络水平上治疗精神疾病提供了重要的干预和治疗靶点。
2.中国学者文章介绍（二）
文章题目：血清尿酸水平与神经退行性疾病的预后：一项前瞻性队列研究和英国生物样本库的孟德尔随机化分析
研究目的：以前关于血清尿酸水平和神经退行性疾病结局之间关系的研究结果不确定，因果关系仍不清楚。本研究旨在调查尿酸水平是否与阿尔茨海默病和相关痴呆（ADRD），帕金森病（PD）和神经退行性死亡的风险相关。
研究方法：这项前瞻性研究包括来自英国生物库队列的382，182名参与者（45.7%男性）。Cox比例风险模型被用来评估尿酸水平和神经退行性疾病风险之间的关系。在孟德尔随机化（MR）分析中，通过全基因组关联研究确定了尿酸盐相关的单核苷酸多态性。使用线性和非线性MR方法研究潜在的因果关系。
结论：在12年的中位随访期间，我们记录了5，400例ADRD病例，2，553例PD病例和1，531例神经退行性死亡。观察性数据显示，较高的尿酸盐水平与ADRD（风险比[HR]：0.93，95%置信区间[CI]：0.90，0.96）、PD（HR：0.87，95% CI：0.82，0.91）和神经退行性死亡（HR：0.88，95% CI：0.83，0.94）风险降低相关。观察到尿酸盐水平与神经退行性事件之间存在负线性相关性（总体P值均<< 0.001 and all P-values for non-linearity >0.05）。然而，MR分析没有证据表明遗传预测的尿酸盐水平与上述神经退行性事件的风险之间存在线性或非线性相关性。
3.中国学者文章介绍（三）
文章题目：基因决定的血压、抗高血压药物种类和虚弱：一项孟德尔随机化研究
研究目的：观察性研究表明，抗高血压药物的使用与虚弱的风险有关;然而，这些发现可能会因混淆和反向因果关系而产生偏倚。本研究的目的是探讨遗传预测的终身降低血压（BP）通过不同的降压药物对虚弱的影响。采用单样本孟德尔随机化（MR）和基于汇总数据的MR（SMR）。
研究方法： 我们利用两种遗传工具来替代降压药物，包括与收缩压/舒张压相关的药物靶基因内或附近的遗传变异，以及相应基因的表达水平。
研究结果：观察性研究表明，抗高血压药物的使用与虚弱的风险有关;然而，这些发现可能会因混淆和反向因果关系而产生偏倚。本研究的目的是探讨遗传预测的终身降低血压（BP）通过不同的降压药物对虚弱的影响。采用单样本孟德尔随机化（MR）和基于汇总数据的MR（SMR）。我们利用两种遗传工具来替代降压药物，包括与收缩压/舒张压相关的药物靶基因内或附近的遗传变异，以及相应基因的表达水平。在298，618名英国生物库参与者中，单样本MR分析观察到，（相对风险比，0.76; 95% CI，0.65-0.90; p = 0.001）和CCB使用（0.83; 0.72-0.95; p = 0.007），相当于收缩压降低10 mm Hg，与虚弱前期风险降低显著相关。此外，虽然没有统计学显著性，但收缩压通过ACEi变体（0.72；0.39—1.33；p = 0.296）或噻嗪类变体（0.74；0.53—1.03；p = 0.072）对虚弱前期的影响方向也具有保护作用。在舒张压分析中获得了相似的结果。动脉表达SMR结果显示，BBs靶基因KCNH2表达水平降低与衰弱指数降低相关（β—0.02，p = 2.87 × 10～（—0）#）。
结论：这项MR分析发现了证据表明，BB和CCB的使用可能与一般人群中虚弱风险的降低相关，并将KCNH2确定为进一步临床试验的有希望的靶点，以预防虚弱表现。
4.中国学者文章介绍（四）
文章题目：肠道抗炎药靶基因与精神疾病的关联：一项孟德尔随机化研究
研究目的：精神疾病是一个巨大的全球公共卫生负担，药物选择有限。肠-脑轴连接炎症性肠病和精神疾病，它们通常有合并症。虽然有证据表明抗炎药有助于治疗精神疾病，但肠道抗炎药的具体作用仍不清楚。本研究探讨肠道抗炎药物靶点对精神疾病的因果作用。我们假设这些药物靶点可能为治疗和预防此类疾病提供新的见解。此外，我们还探索了肠道微生物群在药物靶基因和精神疾病之间的介导作用。
研究方法：我们进行了两个样本的孟德尔随机化（MR）使用现有的表达数量性状基因座（eQTL）和蛋白质QTL在大脑中的总结数据，沿着与疾病的全基因组关联研究。我们还探索了肠道微生物群的介导作用。统计数据包括六种精神疾病，涉及9，725 - 500，199人。共定位分析增强了MR证据。
结果：我们发现了杏仁核中TPMT（奥沙拉嗪的靶点）表达与双相情感障碍（BD）风险之间的因果关系（比值比[OR] = 1.08; P = 4.29 × 10 -4 ）。即使将乙状结肠和全血eQTL视为暴露，也观察到这种关联。共定位分析显示TPMT表达和BD之间存在一个共同的遗传变异（rs 11751561），后验概率为61.6%。有趣的是，这种因果效应受到罗斯拜瑞氏菌属肠道微生物群丰度降低的影响（效应比例= 10.05%）。此外，ACAT 1表达升高与强迫症风险升高相关（OR = 1.62; P = 3.64 × 10 -4 ;后验概率= 3.1%）。
结论： 这些发现为精神疾病的治疗提供了新的靶点，强调了奥沙拉嗪再利用的潜力，并强调了TPMT和ACAT 1在未来药物开发中的重要性。
5.中国学者文章介绍（五）
文章题目：肠道微生物代谢与循环非高密度脂蛋白胆固醇的变化有关
研究目的：非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-c）是心血管疾病的一个强有力的危险因素，并被证明是一个更好的降脂治疗的目标。近年来，肠道微生物群参与了宿主代谢的调节。然而，其在非HDL-C变化中的因果作用仍不清楚。
研究方法：用粪便宏基因组学评估微生物种类和代谢能力，并通过斯皮尔曼相关性评估其与非HDL-c的相关性，然后通过LASSO和线性回归调整已建立的心血管风险因素。此外，与血浆代谢组学进行整合分析，以确定连接微生物代谢和非HDL-C的变化的关键分子。此外，还进行了双向孟德尔随机化分析，以确定所选物质和代谢物与非HDL-c的潜在因果关系。
结果：直肠真杆菌减少，但梭菌属CAG_299增加与非HDL—C水平升高有因果关系。在校正年龄，性别，人口统计学，生活方式和合并症后，发现共有16种微生物能力与非HDL—C独立相关，其中三羧酸（TCA）循环的相关性最强。此外，减少3—吲哚丙酸和N—甲基色胺，由于微生物还原TCA循环的能力受到抑制，作为主要的微生物效应器，循环non—HDL—c的升高。
结论：总的来说，我们的研究结果提供了肠道微生物对非HDL—C的因果影响的见解，并揭示了非HDL—C和微生物代谢之间的新联系，突出了通过微生物群修饰干预调节非HDL—C的可能性。
6.中国学者文章介绍（六）
文章题目：血压盐敏感性的代谢组学特征及其与心血管疾病的联系：一项饮食盐干预试验
研究目的：具有高度盐敏感性（SS）的个体具有更大的心血管疾病（CVD）风险，但SS是否通过影响代谢组学稳态来促进CVD仍不清楚。本研究旨在揭示SS相关代谢组学特征在心血管疾病发展中的作用。
研究方法：该研究基于MetaSalt研究，该研究是2019年在中国四个中心进行的饮食盐干预试验。共招募了528名参与者，并进行了3天的基线观察，10天的低盐干预和10天的高盐干预。在每个阶段安排血浆非靶向代谢组学、脂质组学和BP测量。根据血压对盐的反应，将参与者分为极端SS、中度SS和耐盐（SR）个体。线性混合模型用于鉴定SS相关代谢物，并确定SS相关代谢组学特征与动脉硬度之间的关系。应用孟德尔随机化（MR）分析确定SS相关代谢物、BP和CVD之间的因果关系。
研究结果：在713种代谢产物中，467种在高盐干预后发生了显著变化。其中，30种代谢产物从低盐到高盐干预的变化在SS组之间存在差异。在其余非盐相关代谢物中，11种代谢物的基线水平与SS相关。这41种代谢产物解释了SS变异的23%。此外，SS及其代谢组学特征与动脉硬度呈正相关。MR分析表明SS相关代谢物可能通过改变血压来影响CVD风险，表明血压升高是SS相关代谢物变化的结果，而不是原因。
结论： 我们的研究表明，SS个体的代谢组学特征与SR个体不同，SS相关代谢物的变化可能会增加动脉僵硬度并促进CVD。这项研究提供了深入了解SS的生物学和靶点及其在CVD中的作用。
外国学者
1.外国学者文章介绍（一）
文章题目：普通人群中CRP升高、高脂血症和2型糖尿病对心血管风险的影响：观察性和孟德尔随机化研究
研究目的：研究普通人群中C反应蛋白（CRP）、高脂血症和2型糖尿病测量的低度炎症对缺血性心脏病（IHD）和心血管疾病（CVD）死亡风险的贡献，以及高脂血症和高CRP是否存在因果关系。
研究设计和方法：在来自哥本哈根一般人群研究和哥本哈根城市心脏研究的112，815名个体中进行的观察性和双向单样本孟德尔随机化（MR）分析，以及双向双样本MR和来自两个公开联盟CHARGE和MAGIC的汇总水平数据。
研究结果：观察发现，较高的血浆CRP与IHD和CVD死亡风险逐步升高相关，在CRP浓度最高20%的个体中，风险比和95%可信区间（95%CI）分别为1.50（1.38，1.62）和2.44（1.93，3.10）。血糖升高的相应风险比分别为1.10（1.02，1.18）和1.22（1.01，1.49）。与无2型糖尿病和血浆CRP ≥ 2 mg/L的个体相比，2型糖尿病和血浆CRP ≥ 2 mg/L的个体的IHD和CVD死亡的累积发生率分别高365%和592%。血浆CRP和血糖在观察上相关（β系数：0.02（0.02，0.03），p = 3 × 10 - 20 ）;然而，单样本和双样本MR不支持CRP对葡萄糖因果作用（-0.04（-0.12，0.32）和-0.03（-0.13，0.06）），葡萄糖对CRP的影响也不明显（-0.01（-0.08，0.07）和-0.00（-0.14，0.13））。
结论：在一般人群中，血浆CRP和血糖浓度升高是IHD和CVD死亡的预测因子。我们发现CRP和葡萄糖之间没有遗传关联，反之亦然，这表明降低葡萄糖水平对低度炎症没有直接影响。
2.外国学者文章介绍（二）
文章题目：结肠憩室病的遗传学和转录组学研究
研究目的：结肠憩室病是老年人中的一种常见疾病，其特征是结肠壁中存在薄壁口袋，可能会发炎，感染，出血或破裂。我们提出了一个病例对照遗传学和转录组学研究，旨在确定这种情况下的遗传和细胞的决定因素和与其他胃肠道疾病的关系。
设计：我们对404例憩室病患者（N = 172）和非憩室病患者（N = 232）的结肠组织进行了DNA和RNA测序。我们研究了与憩室病相关的转录组的变化，并将这种变化与来自人类肠道的单细胞RNA—seq数据进一步整合。我们还整合了我们的表达数量性状基因座与全基因组关联研究使用孟德尔随机化（MR）。此外，多基因风险评分分析衡量憩室病严重程度和其他胃肠道疾病之间的关联。
研究结果：我们发现了38个差异表达的基因和17个与憩室病相关的不同转录本使用的基因，表明组织重塑是憩室形成的主要机制。憩室形成主要与结肠中的基质和上皮细胞有关，包括内皮细胞、肌成纤维细胞、成纤维细胞、杯状细胞、簇状细胞、肠细胞、神经元和神经胶质。MR强调了五个基因，包括CCN 3，CRISPLD 2，ENTPD 7，PHGR 1和TNFSF 13，对憩室病有潜在的因果关系。值得注意的是，在憩室病病例中证实了ENTPD 7上调。此外，憩室病的严重程度与憩室炎的遗传易感性呈正相关。
结论：我们的研究结果表明，组织重塑是憩室形成的主要机制。憩室炎遗传倾向增加的个体在结肠镜检查中表现出更多的憩室。
3.外国学者文章介绍（三）
文章题目：孤独和社会隔离在儿童期虐待和精神分裂症之间的中介作用：一种遗传学方法
研究目的：观察性研究发现，孤独和社会孤立是儿童期虐待和精神分裂症之间关系的中介。观察性研究的局限性（例如，混淆和反向因果关系）意味着这些关系的稳健性迄今尚未得到探索。
研究方法：为了解决这一差距，目前的研究利用基因组结构方程模型（基因组SEM）和孟德尔随机化（MR），使用来自三个全基因组关联研究（样本量105，318 - 487，647）的汇总统计数据，在儿童期虐待，孤独/隔离和精神分裂症之间进行遗传中介分析。
研究结果：虽然我们观察到儿童期虐待（逆方差加权OR = 3.44每标准差增加，95%置信区间[CI] [1.66-7.13]，p < .001）和孤独/隔离（OR = 2.98，95% CI [1.37-6.46]，p = .006)在精神分裂症中，我们关于孤独/隔离将介导儿童期虐待与精神分裂症之间的关系的假设不被支持（基因组SEM间接效应=-0.05，SE = 0.05，p = .255; MR间接效应= 0.10，SE = 0.11，p = .369）。此外，反向介导分析表明，该效应可能是相反方向的（基因组SEM间接效应= 0.11，SE = 0.02，p < .001; MR间接效应= 0.01，SE = 0.00，p < .001），占总效应的20.3%-28.9%。
结论：目前的研究结果表明，对有童年虐待史的个体进行孤独/隔离干预不太可能降低精神分裂症的风险。相反，针对具有精神分裂症遗传易感性的个体的孤独/孤立可能会减少儿童期虐待的风险。
4.外国学者文章介绍（四）
文章题目：血浆生物标志物与外周动脉疾病因果关系的评估
研究目的：文献中报道了数百种外周动脉疾病 （PAD） 的生物标志物;然而，由于反向因果关系和残余混杂的可能性，这些研究的观察性质限制了因果推断。我们试图通过遗传因果推断方法评估在人类观察性研究中发现的假定PAD生物标志物的潜在因果影响。
研究方法：通过使用 PubMed、Cochrane 和 Embase 基于 PAD 相关术语的综合文献检索，从人类观察性研究中确定了推定的循环 PAD 生物标志物。遗传仪器是从公开的循环生物标志物的全基因组关联研究中产生的。使用双样本孟德尔随机化来测试遗传决定的生物标志物水平与PAD的关联，该研究来自退伍军人事务百万退伍军人计划中31 307名患有PAD的个体和211 753名没有PAD的个体的全基因组关联研究，并在FinnGen的数据中复制，该数据由11 924名患有PAD的个体和288 638名没有PAD的个体组成。
研究结果：我们从观察性文献中鉴定了 204 种独特的 PAD 循环生物标志物，其中 173 种使用全基因组关联研究结果进行了基因检测。在考虑了多项测试（错误发现率，<0.05）后，173 个生物标志物中有 10 个 （5.8%） 与 PAD 显着相关。这 10 种生物标志物代表的类别包括血浆脂蛋白调节、脂质稳态和蛋白质-脂质复合物重塑。观察性文献强调了不同的途径，包括炎症反应、多细胞生物过程的负调控和对外部刺激反应的调控。
结论：整合人类观察研究和遗传因果推断突出了 PAD 病理生理学的几个关键途径。这项工作表明，在观察性研究中确定的很大一部分生物标志物并没有得到人类遗传证据的充分支持，并强调了三角测量证据对了解PAD病理生理学的重要性。尽管已鉴定的生物标志物提供了对下肢动脉粥样硬化发展的见解，但与更广泛的动脉粥样硬化相比，它们对 PAD 的特异性需要进一步研究。
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