一周发文52篇，三分之一二区以上！| 孟德尔随机化周报（7.18-7.24）

孟德尔随机化,Mendelian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。

孟德尔随机化通过引入一个称之为工具变量的中间变量，来分析暴露因素和结局之间的因果关系，解决了传统实验方法由于混杂因素的存在，而无法有效说明暴露因素和结局变量之间因果性的问题。

通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，7.18-7.24共发表52篇相关主题论文，其中共4篇医学1区，10篇医学2区文章，部分文章介绍如下。

中国学者：

1.中国学者文章介绍（一）

文章题目：整合遗传学和蛋白质组学数据，阐明免疫系统和血脑屏障功能障碍与多发性硬化症风险和严重程度之间的关联

研究目的：免疫系统功能障碍和血脑屏障 （BBB） 损伤与多发性硬化症 （MS） 的风险和严重程度有关。然而，因果关系和潜在的治疗靶点仍不清楚。

研究方法：利用MRC IEU OpenGWAS数据基础设施，我们提取了1254个外周免疫系统和792个BBB生物标志物作为暴露的遗传工具。来自国际多发性硬化症遗传学联盟 （IMSGC） 的 MS 风险数据（47,429 例 MS 病例，68,374 例对照）作为一种结果，在 FinnGen（1048 例，217,141 例对照）和英国生物样本库（1679 例，461,254 例对照）中复制。从 IMSGC 和 MultipleMS 联盟 GWAS 数据得出的与 MS 严重程度的遗传关联（12,584 例）。进行了双样本、双向和蛋白质药物靶向 MR 分析，以及鉴定蛋白质的相互作用分析和成药性评估。

研究结果：45 个免疫学标志物、15 个 BBB 标志物与 MS 风险之间的因果关系得到了强有力的支持。在外周免疫中，与MS的因果关系主要集中在CD4+ T细胞和CD8+ T细胞中。值得注意的是，抗EB病毒核抗原（EBNA）IgG水平对MS风险的因果效应最为显著（OR=225.62，P=5.63E-208），在MS严重程度上复制（OR=1.11，P=0.04）。在 62 个免疫学标志物、35 个 BBB 标志物和 MS 严重程度之间发现了弱的因果证据。反向 MR 分析提示 MS 风险对 8 个标志物的潜在因果效应。药物靶向 MR 分析表明，CD40 （OR = 0.71， P = 7.24E-13， PPH4 = 97.6 %）、AHSG （OR = 0.88， P = 2.91E-05， PPH4 = 94.4 %） 和 FCRL3 （Sun BB et al.：OR = 0.83， P = 8.93E-09， PPH4 = 94.2 %， Suhre K et al.：OR = 0.88， P = 5.20E-08， PPH4 = 99.2 %）具有潜在的治疗益处。

结论：这项研究提供了支持免疫系统和 BBB 功能障碍对 MS 风险和严重程度的因果影响的证据。它强调了抗 EBNA IgG 水平、CD4+ T 细胞和 CD8+ T 细胞在 MS 中的重要作用，并描绘了靶向与 MS 风险相关的三种蛋白质（CD40、AHSG 和 FCRL3）的潜在治疗益处。

2.中国学者文章介绍（二）

文章题目：与发病高血压相关的多种危险因素图谱：全面的暴露组范围关联和广角遗传分析

研究目的：尽管有许多风险因素与高血压有关，但研究的广度仍然有限，明显缺乏对广泛暴露范围内的既定和新因素的系统性、数据驱动的探索。本研究旨在通过全面的流行病学和遗传学分析，构建一个关于已知和新出现的高血压因素的图谱。

研究方法：我们通过Cox回归模型在两个相同大小的数据集上进行了暴露组范围的关联研究（ExWAS），以便在UK Biobank（一项大型前瞻性队列研究）中发现和复制。ExWAS最多纳入10,806个暴露组变量，分为13类：基因组学、社会人口学、生活方式、身体测量、生物标志物、病史、影像学标志物、性别特异性因素、社会心理因素、认知功能指标、局部环境、家族史和早期生活因素。通过meta分析评估流行病学关联的可信度。通过连锁-不平衡评分回归（LDSC）探索遗传基础，量化全球遗传相关性。进行了双样本孟德尔随机化 （MR） 研究，以调查每次暴露对高血压的因果影响，并进行共同分析以确定流行病学和遗传学证据支持的关联。

研究结果：这项研究包括 214,957 名英国生物样本库参与者，基线时无高血压。在我们的 ExWAS 分析中，复制了 964 个重要的暴露组变量。在荟萃分析中，462项研究得到了令人信服且极具提示性的证据支持。在LDSC的10,765次暴露中，有1923次与高血压具有全球遗传相关性。MR 分析提供了与 125 种表型之间存在因果关系的有力证据，为 270 种表型提供了可能的证据，为 718 种表型提供了提示性证据。共同分析确定了146个有强有力的流行病学和遗传学证据支持的关联。这些主要包括人体测量学、肺功能、脂质等特征，以及尿酸盐和步行速度等因素。这种覆盖范围进一步从经过充分研究的因素（如 BMI 和身体活动）扩展到较少探索的暴露（包括强光散射、网织红细胞数量和首次活体年龄）。所有研究结果都汇编在网络服务器中，以便用户友好地探索暴露与高血压的关联。

结论：本研究以流行病学和因果证据为基础，提供了关于已确定和新的高血压危险因素的图谱。我们的研究结果提供了一个多重视角来优先考虑高血压预防策略，包括可改变的风险因素，如看电视时间和步行速度。该研究还强调了尿酸盐在高血压发病机制中的作用。因此，我们的研究可以作为预防高血压的重要指南，并具有重要的临床意义。

3.中国学者文章介绍（三）

文章题目：非酒精性脂肪性肝病和纤维化对 2 型糖尿病和慢性肾病患者死亡率和肾脏结局的影响：一项多队列纵向研究

研究目的：评估非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的存在和纤维化风险对2型糖尿病和慢性肾病患者不良结局的影响。

研究方法：数据来自两个纵向队列：来自全国健康与营养检查调查 （NHANES） 的 1172 名患者和来自四川大学华西医院肾活检队列的 326 名患者。Cox 回归估计了 NAFLD 和肝纤维化与不良临床结局的风险比 （HRs）。随后，一项使用全基因组关联研究统计的双样本孟德尔随机化研究探讨了 NAFLD 与心脑血管事件的潜在因果关系。

研究结果 : 在NHANES队列中，NAFLD是各种结局的独立危险因素：总死亡率[HR 1.53（95%置信区间，CI 1.21-1.95）]、心脑血管疾病死亡率[HR 1.63（95%CI 1.12-2.37）]、心脏病[HR 1.58（95%CI 1.00-2.49）]和脑血管疾病[HR 3.95（95%CI 1.48-10.55）]。值得注意的是，通过纤维化-4 （FIB-4） 评分 >2.67） 确定的晚期肝纤维化与总死亡率、心脑血管疾病死亡率和心脏病死亡率之间存在相关性。在肾活检队列中，NAFLD 与未来终末期肾病 [ESKD;HR 2.17 （95% CI 1.41-3.34）]，而 FIB-4 或 NAFLD 纤维化评分升高可预测完全调整后的未来 ESKD。肝纤维化与肾间质纤维化和活检中肾小管萎缩呈正相关。进一步的孟德尔随机化分析支持NAFLD与心脑血管事件之间存在因果关系。

结论：在 2 型糖尿病和慢性肾病患者中，NAFLD 的存在和 FIB-4 评分升高与死亡风险和 ESKD 易感性增加有关。此外，NAFLD与心脑血管事件存在因果关系。

4.中国学者文章介绍（四）

文章题目:人类血液代谢物失调与肺癌风险之间的关联：来自遗传数据的证据

研究目的: 代谢失调被认为是癌症进展的一个重要标志。尽管许多研究已将特定代谢途径与癌症发病率联系起来，但血液代谢物与肺癌风险之间的因果关系仍不清楚。

研究方法: 使用了来自肺癌跨学科研究和国际肺癌联盟 （TRICL-ILCCO） 的 29,266 名肺癌患者和 56,450 名对照个体的基因组数据，并使用来自 FinnGen 联盟的其他数据复制了研究结果。分析的重点是 486 种血液代谢物与整体肺癌及其三种主要临床亚型的易感性之间的关联。采用各种孟德尔随机化方法，包括逆方差加权、加权中位数估计和MR-Egger回归，以确保研究结果的稳健性。

研究结果：共鉴定出 19 种血液代谢物与肺癌风险显着关联。具体而言，油酸酯（OR per SD = 2.56,95% CI：1.51-至 4.36）、1-花生四烯酰甘油碱（OR = 1.79,95% CI：1.22 至 2.65）和花生四烯酸酯（OR = 1.67,95% CI：1.16 至 2.40）与更高的肺癌风险相关。相反，1-亚油酰甘油磷酸乙醇胺（OR = 0.57,95% CI：0.40-0.82）、ADpSGEGDFXAEGGGVR、纤维蛋白原裂解肽（OR = 0.60,95% CI：0.47-0.77）和异戊酰肉碱（OR = 0.62,95% CI：0.49-0.78）与较低的肺癌风险相关。值得注意的是，异亮氨酸（OR = 9.64,95% CI：2.55 至 36.38）与肺鳞状细胞癌风险显著升高相关，而乙酰磷酸盐（OR = 0.11,95% CI：0.01 至 0.89）与小细胞肺癌风险显着降低相关。

结论：这项研究揭示了特定血液代谢物与肺癌风险之间的复杂关系，突出了它们作为肺癌预防、筛查和治疗生物标志物的潜力。研究结果不仅加深了我们对肺癌代谢机制的理解，也为未来的治疗策略提供了新的见解。

5.中国学者文章介绍（五）

文章题目：全基因组荟萃分析可确定阿尔茨海默病的祖先特异性位点

研究目的： 阿尔茨海默病（AD）是一种具有复杂遗传病因的毁灭性神经系统疾病。然而，大多数已知的位点仅从欧洲血统的人群中发现晚发型 AD。

研究方法： 我们对AD进行了两阶段全基因组关联研究（GWAS），共涉及6878名中国人和63,926名欧洲人。

研究结果：除了载脂蛋白 E （APOE） 位点外，我们对两个独立中国样本的 GWAS 还发现了三个新的 AD 易感位点（KIAA2013、SLC52A3 和 TCN2）和 EGFR 中的一种新的祖先特异性变异 （rs1815157）。在中国样本（31%）中观察到的重复变异比在欧洲样本（15%）中更多。在结合全基因组关联和功能注释时，EGFR和TCN2被优先考虑为两个最具生物学意义的基因。表型组范围的孟德尔随机化表明，高平均红细胞血红蛋白浓度可能可预防 AD。

结论： 目前的研究揭示了新的AD易感位点，强调了不同人群在AD遗传研究中的重要性，并促进了我们对疾病病因的理解。在中国人群中，位点 KIAA2013、SLC52A3 和 TCN2 与阿尔茨海默病 （AD） 相关。在中国人群中，EGFR位点内的rs1815157与AD相关。AD的遗传结构在中国和欧洲人群之间存在差异。EGFR和TCN2被优先考虑为两个最具生物学意义的基因。高平均红细胞血红蛋白浓度可能对 AD 有保护作用。

6.中国学者文章介绍（六）

文章题目：血清 Klotho 与重度抑郁症之间的关联：NHANES 2007-2016 和孟德尔随机化研究的结果

研究目的：重度抑郁症是世界面临的一个公共卫生问题。本研究旨在确定重度抑郁症的危险因素，并明确其因果效应。

研究方法：数据来自全国健康和营养检查调查 （NHANES）。采用多因素logistic回归分析计算各变量对重度抑郁的影响。进行亚组分析和交互作用检验，观察二者之间关联的稳定性。使用受限三次样条图探索了非线性相关性。采用孟德尔随机化（MR）分析评估血清Klotho对重度抑郁症的因果效应。

研究结果:  共有8359人参与了这项研究。在调整所有协变量后，血清 Klotho 每升高一个单位，发生重度抑郁的风险就高 1.47 倍 （OR = 1.47,95% CI = 1.07-2.02;P = 0.0183）。MR分析显示，血清Klotho水平与重度抑郁风险之间无因果关系（OR=1.09,95%CI=0.91-1.30;P = 0.4120）。敏感性分析验证了结果的可靠性。

结论： 血清 Klotho 与美国人群重度抑郁症风险增加呈正相关，但 MR 分析未显示欧洲血统个体的 Klotho 与重度抑郁症之间存在遗传因果关系。根据目前的研究结果，没有迹象表明维持高水平的Klotho可能会增加患重度抑郁症的风险。

7.中国学者文章介绍（七）

文章题目：步行对表观遗传年龄加速的影响：孟德尔随机化研究

研究目的：步行是个人日常生活中最普遍的身体活动，与身体机能和衰老过程密切相关。尽管如此，步行与衰老之间的确切因果关系仍未得到探索。表观遗传时钟成为最有前途的衰老生物指标，能够反映人体的生物年龄，并促进对行走与衰老之间关系的研究。我们的主要目标是研究行走与表观遗传年龄加速 （EAA） 的因果关系。

研究方法: 我们进行了一项双样本双向孟德尔随机化 （MR） 研究，以调查步行与 EAA 之间的因果关系。步行和休闲久坐行为数据来自英国生物银行，而 EAA 数据来自总共 28 个队列。MR 分析采用多种方法进行，包括逆方差加权 （IVW）、加权中位数、MR-Egger 和鲁棒调整剖面评分 （RAPS）。为了确保我们研究结果的稳健性，我们进行了敏感性分析，其中包括MR-Egger截距检验、Cochran's Q检验和MR-PRESSO，以解释和减轻潜在的多效性。

研究结果： IVW MR 结果表明，通常的步行速度对 GrimAge （BETA = - 1.84， 95% CI （- 2.94， - 0.75））、PhenoAge （BETA = - 1.57， 95% CI （- 3.05， - 0.08））、Horvath （BETA = - 1.09 （- 2.14， - 0.04）） 和 Hannum （BETA = - 1.63， 95% CI （- 2.70， - 0.56）） 有显著影响。通常的步行速度与表观遗传衰老加速（EAA）的延迟显著相关（P < 0.05）。此外，基因预测的影响方向在RAPS结果和敏感性MR分析中保持一致。其他步行条件（如步行时间和步行频率）与EAA之间缺乏稳健的因果关系（P > 0.05）。

研究结论：我们的证据表明，较高的通常步行速度与所有四个经典表观遗传时钟加速度的减慢有关。

8.中国学者文章介绍（八）

文章题目：整合GWAS、eQTL和pQTL数据的多组学孟德尔随机分析揭示了GSTM4是偏头痛的潜在药物靶点

研究目的：偏头痛作为一种复杂的神经系统疾病，给患者和社会带来沉重的负担。尽管有既定的疗法，但现有药物的疗效有限。因此，我们旨在找到改善偏头痛预后的药物靶点。

研究方法： 我们使用孟德尔随机化 （MR） 和基于摘要数据的 MR （SMR） 分析，通过来自 FinnGen 队列的汇总统计数据 （nCase = 44,616，nControl = 367,565） 来研究偏头痛的可能药物靶点，并在 UK Biobank 中进一步复制 （nCase = 26,052，nControl = 487,214）。从eQTLGen和UKB-PPP中获得基因仪器，在基因表达和蛋白质水平上验证药物靶点。通过贝叶斯共定位、依赖工具异质性（HEIDI）、连锁不平衡评分（LDSC）、双向共定位、多变量MR（MVMR）、异质性检验、水平多效性检验和Steiger滤波等方法进一步巩固研究结果。最后，采用药物预测分析和全表型关联研究（PheWAS）来暗示药物靶点在未来临床应用的可能性。

研究结果: eQTL数据的MR分析显示，在FinnGen和UK Biobank队列中，4个药物靶点（PROCR、GSTM4、SLC4A1和TNFRSF10A）与偏头痛风险显著相关。然而，只有GSTM4在两个结局中表现出一致的效应方向（发现队列：OR（95%CI）=0.94（0.93-0.96）; p = 2.70e - 10;复制队列：OR（95%CI）=0.93（0.91-0.94）;P = 4.21e - 17）。此外，GSTM4在基因表达和蛋白水平上均通过了p < 0.05的SMR和p > 0.05的HEIDI检验。蛋白质水平MR分析显示，遗传预测的GSTM4与偏头痛及其亚型的发病率较低之间存在较强的相关性（总体偏头痛：OR（95%CI）=0.91（0.87-0.95）; p = 6.98e-05;有先兆偏头痛（MA）：OR（95%CI）=0.90（0.85-0.96）;p = 2.54e-03;无先兆偏头痛（MO）：OR（95%CI）=0.90（0.83-0.96）;p = 2.87e-03），表明存在很强的共定位关系 （PPH4 = 0.86）。进一步的分析为GSTM4作为偏头痛治疗靶点的可能性提供了额外的验证。

结论：这项研究将 GSTM4 确定为一种潜在的可成药基因和有前途的偏头痛治疗靶点。

外国学者

1.外国学者文章介绍（一）

文章题目：在百万退伍军人计划和英国生物银行中通过孟德尔随机化进行中风进展的蛋白质鉴定

研究内容： 经历过中风或短暂性脑缺血发作的人面临未来心血管事件的风险增加。确定后续心血管结局的遗传和分子危险因素可以确定有效的治疗靶点，以改善偶发性卒中后的预后。

研究方法： 我们进行了后续主要不良心血管事件（MACE;例=51 929;n控制=39 980）和随后的动脉缺血性卒中（AIS;例=45 120;n控制=46 789） 在百万退伍军人计划和英国生物银行内的第一次中风事件后。然后，我们使用与蛋白质相关的遗传变异（蛋白质数量性状位点）来使用孟德尔随机化确定 1463 种血浆蛋白丰度对后续 MACE 的影响。

研究结果： 两种变异与随后的心血管事件显著相关：基因 RNF220 附近的 rs76472767（比值比，0.75 [95% CI，0.64-0.85];P=3.69×10-8），随后的 AIS 和 rs13294166 接近基因 LINC01492（比值比，1.52 [95% CI，1.37-1.67];P=3.77×10-8）以及随后的MACE。使用孟德尔随机化，我们确定了 2 种对卒中后后续 MACE 有影响的蛋白质：CCL27（[C-C 基序趋化因子 27]，效应比值比，0.77 [95% CI，0.66-0.88];校正 P=0.05）和 TNFRSF14（[肿瘤坏死因子受体超家族成员 14]，效应比值比，1.42 [95% CI，1.24-1.60];校正 P=0.006）。这些蛋白质与入射 AIS 无关，并且与炎症有关。

研究结论： 我们发现有证据表明，对事件卒中影响不大的 2 种蛋白质似乎会影响事件 AIS 后后续的 MACE。这些关联表明，炎症是事件发生 AIS 后后续 MACE 结果的一个促成因素，并突出了潜在的新靶点。

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