AbMole|探索Scarb2缺陷下肠道微生物群失调与神经退行性疾病的关联

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随着科学技术的进步，越来越多的研究表明，肠道微生物群与多种疾病的发生发展密切相关，特别是在神经退行性疾病领域。Scarb2（清道夫受体B类成员2）基因缺陷作为一种罕见的遗传性疾病模型，为我们提供了深入了解肠道微生物群、胆汁酸代谢与神经退行性病变之间复杂关系的窗口。

近日，由来自清华大学免疫学研究所和基础医学院的  Yinghui Li, Xingchen Liu1, Xue Sun 等多名研究人员发表了题为《Gut dysbiosis impairs intestinal renewal and lipid absorption in Scarb2 deficiency-associated neurodegeneration》的文章。在该文章中，研究人员使用了AbMole的GW4064（M2018）产品。文章主要描述了Scarb2缺陷小鼠实验中的关键发现，以期揭示这一复杂病理过程的内在机制。

在Scarb2缺陷小鼠的实验中，研究者们发现了多个与神经退行性病变密切相关的生理变化，这些变化主要涉及肠道微生物群失调、胆汁酸代谢异常、脂质吸收障碍以及肠道上皮更新受损等方面。

实验结果显示，Scarb2缺陷小鼠存在显著的肠道微生物群失调现象。与野生型小鼠相比，缺陷小鼠肠道中乳酸杆菌（Lactobacillus）和双歧杆菌（Bifidobacterium）的丰度明显增加。这些细菌的变化不仅影响了肠道的生态环境，还通过产生胆汁盐水解酶（BSH）来调节胆汁酸的代谢，进而对宿主的脂质代谢和免疫功能产生影响。肠道微生物群的失调可能是导致神经退行性病变的重要因素之一。    

图1 肠道菌群失调和胆汁酸 （BAs） 改变

Scarb2缺陷小鼠的胆汁酸代谢也发生了显著变化。研究者发现，缺陷小鼠的胆汁酸池中未结合胆汁酸的比例显著增加，而结合胆汁酸的比例则相应减少。这种变化与肠道微生物群失调密切相关，因为肠道细菌通过代谢作用将结合胆汁酸转化为未结合胆汁酸。未结合胆汁酸具有更强的FXR（法尼醇X受体）激活能力，导致FXR信号通路在肠道和肝脏中异常激活。FXR的异常激活进一步抑制了胆汁酸合成基因（如CYP7A1、CYP8B1和CYP7B1）的表达，从而减少了胆汁酸的合成。胆汁酸合成的减少不仅影响了脂质的消化吸收，还可能通过干扰肠道屏障功能和免疫功能来加剧神经退行性病变。    

随着年龄的增长，Scarb2缺陷小鼠表现出明显的脂质吸收障碍。实验结果显示，缺陷小鼠的血清甘油三酯水平显著降低，脂肪组织减少，肝脏脂质积累也明显减少。这种脂质吸收障碍不仅影响了小鼠的体重和能量代谢，还导致了脂溶性维生素（如维生素E）的缺乏。维生素E是神经系统的重要保护剂，其缺乏可能加剧了神经退行性病变的进程。研究者进一步发现，通过补充维生素E可以改善小鼠的运动功能和神经病变症状，进一步验证了维生素E在神经保护中的作用。    

图2 Scarb2-/-小鼠和SCARB2突变患者缺乏维生素E，补充维生素E可改善神经运动缺陷

Scarb2缺陷还导致了肠道上皮更新的显著受损。实验结果显示，缺陷小鼠的肠绒毛长度和隐窝深度明显减少，肠道干细胞的增殖能力也显著下降。这些变化与FXR信号的异常激活密切相关。FXR在肠道上皮的更新过程中发挥着重要作用，其异常激活可能通过干扰Wnt信号通路等机制来抑制肠道干细胞的增殖和分化。研究者通过抑制FXR信号通路成功恢复了肠道上皮的更新能力，进一步证明了FXR在调节肠道功能中的关键作用。    

综上所述，Scarb2缺陷小鼠的实验结果为我们揭示了肠道微生物群失调、胆汁酸代谢异常、脂质吸收障碍以及肠道上皮更新受损在神经退行性病变中的重要作用。这些发现不仅增进了我们对神经退行性疾病发病机制的理解，也为未来的治疗干预提供了新的思路。未来的研究将进一步探索FXR信号通路在调节肠道功能和神经保护中的作用机制，并致力于开发更加安全有效的治疗策略来改善患者的生活质量。通过深入解析这些复杂的生理变化过程，我们有望为神经退行性疾病的预防和治疗开辟新的途径。