科普脂质体递送系统功能结构设计：脂质体药物控制释放

理想的药物递送系统应在血液循环中保持稳定，而在靶标区域快速释药。相较于其他组织，靶标区域的微环境如pH、酶含量、温度等有显著变化。微环境的显著变化为脂质体在特定区域释放载药提供了有利条件，像开关一样，带来“触发释放”。

1、基于pH变化

人体正常组织的pH是7.4，而肿瘤组织的pH显著降低。利用肿瘤微环境酸性的特点，pH敏感型脂质体由此产生。不饱和脑磷脂二油酰磷脂酰乙醇胺是最常用的pH敏感材料。同时，羧基是pH敏感基团，含羧基的油酸和胆固醇半琥珀酸酯也是pH敏感型脂质体的重要组成成分。到达肿瘤病灶时，酸性环境使pH敏感基团转化为六方晶相的非相层结构，导致双分子膜失去稳定性，触发脂质体释放载药。Paliwal等利用胆固醇半琥珀酸酯制备pH响应脂质体，并在脂质体表面加载雌激素，使得脂质体同时具有pH敏感释放抗肿瘤药物和雌激素受体靶向功能，显著增强药物疗效。

2、基于酶含量变化

酶敏型脂质体利用癌组织或癌相关病理性炎症具有酶过度表达的特点，特异性水解磷脂组分，破坏脂质体结构稳定性，从而快速释放载药。目前，磷脂酶C（PLC）、磷脂酶A2（PLA2）、碱性磷酸酶（ALP）和金属蛋白酶（MMP）等多种酶类均可作为响应酶。利用肿瘤细胞MMP过量表达的特征，Ke等设计了含有MMP应答肽的脂质体，实现肿瘤药物的定向递送。Francis等开发了抗体定向酶前体药物疗法（antibody-directed enzyme prodrug therapy，ADEPT）。该方法是两步酶触发方式，先将抗体-酶偶联物靶向到肿瘤细胞，随后肿瘤上修饰的酶激活附近的酶敏脂质体，实现药物靶向释放。

3、基于温度变化

温度敏感型脂质体由对温度敏感的磷脂组成。在相变温度以上，磷脂双分子层由胶晶态转变为液晶态，脂酰链紊乱度显著增加，膜通透性显著增强，内部药物加速释放。为避免药物过早释放，脂质体的相变温度应高于37℃的人体正常体温。为避免温度过高对人体健康组织造成损伤，脂质体的相变温度应低于45℃。二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰神经鞘磷脂和二棕榈酰磷脂酰甘油是最为常用的热敏磷脂原料，相变温度约41℃。在热敏型脂质体设计时，还可加入溶血脂质，将脂质体的相转变温度降低到39~40℃，平均20~30s温和的高热就可完成50%的药量释放。Celsion公司开发了载有阿霉素的温度敏感脂质体ThermoDox，在40~45°C下改变质膜结构，在肿瘤中快速释放阿霉素治疗肝细胞癌。