科普脂质体递送系统功能结构设计：脂质体靶向设计

作为药物递送系统，脂质体在靶细胞、靶组织或靶器官富集程度越高，治疗效果越显著，对正常细胞、组织或器官的毒副作用越小。根据原理不同，可分为被动靶向、主动靶向和物理化学靶向。

1、被动靶向

被动靶向脂质体（passive targeting liposomes）可以靶向单核巨噬细胞、淋巴组织、肿瘤或炎症部位。脂质体在血液中易被单核巨噬细胞吞噬，实现天然富集。单核巨噬细胞与人体免疫有关，脂质体靶向巨噬细胞可用于肺结核、人类免疫缺陷、癌症等多种疾病治疗。Kelly等发现巨噬细胞最容易摄取粒径小的带负电脂质体。基于毛细淋巴管基底膜不完整或缺失，脂质体可随淋巴引流在淋巴结富集，在抑制肿瘤转移、消除炎症和疫苗免疫等治疗中发挥直接作用。Ahmad等发现靶向淋巴组织的阳离子脂质体在递送疫苗时可激发出持久的免疫应答。由于肿瘤组织或炎症部位细胞排列不如正常组织致密，脂质体药物载体在实体瘤部位和炎症部位具有高渗透和长滞留性效应（enhanced permeability and retention effect，EPR），实现靶向聚集。

脂质体在血液循环中会形成围绕纳米颗粒的蛋白冠，然后从血液中清除，导致较低的生物利用度。提升脂质体在血液中的循环时间最广泛研究的方法之一是用聚乙二醇（PEG）表面修饰。PEG是长循环脂质体最常使用的亲水惰性修饰物，可保护脂质体免受巨噬细胞清除。Gabizon等的临床研究表明，PEG化脂质体阿霉素可以显著提高卡西波肉瘤、卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌等患者肿瘤部位的阿霉素高达300倍。但是，PEG化脂质体在多次注射时会出现“加速血液清除”（ABC）现象，在体内产生严重毒副作用。因此，采取措施减弱或消除ABC现象对长循环脂质体非常重要。

2、主动靶向

利用磷脂的可修饰性，主动靶向脂质体（active targeting liposomes）表面链接了特异性适配体，可对特定器官、组织、细胞及亚细胞结构主动靶向。常见的靶向适配体包括抗体、寡核苷酸、多糖、生长因子、蛋白、多肽、叶酸等，可直接或通过聚乙二醇与磷脂双分子层结合。

配体修饰脂质体的方法分为耦合、直接键合和直接插入。耦合法是将配体与脂质耦合生成脂质体的基本原件，再通过自组装及药物装载完成脂质体的制备。Yan等先将配体酰胺键环合多肽C（LyP-1）与聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（PEG-DSPE）耦合，再将耦合物与其他组分如磷脂、胆固醇、PEG-DSPE一起作为原料，制备靶向脂质体。直接键合法是先制备已载药且具有表面活性基团的脂质体，再将适配体与之反应。Maruyama等制备了PEG-脂质体，再通过羧基反应，将单克隆抗体34A装载到脂质体表面。直接插入法是通过孵育过程将配体-脂质插入脂质体中。Erika等制备了包封DNA复合物和吖啶的脂质体，通过60℃条件下孵育1h，实现了表皮生长因子EGF-PEG-DSPE的插入。适配体靶向修饰是脂质体研究的重要方向，但最近的Meta分析显示，相较于被动靶向，主动靶向只能将药物的富集量提高50%，这意味着还有巨大的提升空间。

3、物理化学靶向

物理化学靶向脂质体是在脂质体设计过程中，加入特殊脂质或磁性材料，使其对外源磁场、温度、超声、光波、pH、酶等刺激产生响应，富集在目标组织并完成药物释放。

磁靶向热敏脂质体（magnetic thermosensitive liposomes，MTSLs）在热敏脂质体基础上加入磁性纳米颗粒。在外加磁场下，MTSLs随血液聚集到靶器官，在交流电磁场下，电磁能转化为热能，质膜渗透性改变，药物快速释放。Fe3O4和Fe2O3纳米粒具有粒度较小、生物毒性弱、表面易于修饰、超顺磁性等特点，常用来制备磁靶向热敏脂质体，一般可定位于脂质体的膜内水相中、脂质双分子层中或黏附在脂质膜的内外两侧。Ray等用热敏性PEG脂质体包裹超顺磁性Fe2O3纳米粒、二乙烯三胺五乙酸钆(Ⅲ)水合二氢盐分子[Gd(Ⅲ)-DTPA]和荧光素，设计出磁靶向热敏脂质体。利用磁共振成像技术，可监测到Gd(Ⅲ)-DTPA和荧光素的靶向释放。其他通过控释实现靶向的脂质体类型在2.3节重点描述。