纽约州立大学Sherry R. Chemler课题组ACS Catal.：铜催化非环状烯醇的对映选择性氧硫化反应

导读：

近日，纽约州立大学Sherry R. Chemler课题组报道了一种铜催化非环状烯醇的对映选择性氧硫化（oxysulfenylation）反应，从而合成了一系列对映富集的芳基硫甲基取代的四氢呋喃、二氢异苯并呋喃、异色满环和吗啉。该反应具有广泛的底物范围、出色的对映选择性等特点。机理研究表明，反应涉及烯烃的羟铜化（oxycupration）以及通过自由基介导的原子转移形成C-S键的过程。相关研究成果发表在ACS Catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.2c02214）。

（图片来源：ACS Catal.）

正文：

含有饱和氧杂环和硫醚骨架的生物活性化合物广泛存于各类生物活性小分子中，如COX-2抑制剂、多巴胺受体拮抗剂、抗病毒剂、抗生素活性剂、生物学的甲基化试剂等（Figure 1）。硫醇亲核试剂对卤化物或活化醇的亲核置换反应是合成含有硫醚单元饱和氧杂环化合物的常用方法。而烯烃与硫醚的氧硫化反应是合成此类化合物的直接方法，但对于对映选择性氧硫化反应仅限于使用有机催化剂。例如，Denmark课题组首次报道了通过手性硒代磷酰胺催化剂来活化N-芳基亚磺酰邻苯二甲酰亚胺，从而实现E-烯醇的对映选择性endo环化反应（Scheme 1A）。史一安课题组报道了一种Brønsted酸催化Z-烯醇的exo选择性氧硫化反应。还有文献报道了烯烃连接的醛、酰胺、酚和羧酸的对映选择性氧硫化反应，以及外消旋的铜催化烯醇和烯胺衍生物的氧硫化和硫酰胺化反应。在铜催化的烯醇衍生物的氧硫化反应中，涉及硫自由基烯烃的加成，然后形成C-O键（Scheme 1B）。此外，还有文献报道了铜催化4-芳基-4-戊烯酸和苯乙烯连接的肟的对映选择性氧硫化反应，其涉及磺酰基自由基烯烃的加成。在此，Sherry R. Chemler课题组报道了一种铜催化非环状烯醇的对映选择性氧硫化反应，其涉及通过对映选择性羟铜化来确保C-O键的形成以及通过C-[Cu]均裂形成碳自由基和通过原子转移形成C-S键的过程（Scheme 1C）。

（图片来源：ACS Catal.）

首先，作者以烯醇1a作为模型底物，对不对称氧硫化反应的条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以Ph2S2作为有机硫源，Cu(OTf)2作为催化剂，(S,S)-t-Bu-Box（L2）作为配体，MnO2作为氧化剂，K2CO3作为碱，在PhCF3溶剂中反应，可获得86%收率的产物2a，ee为90%。

（图片来源：ACS Catal.）

在获得上述最佳反应条件后，作者首先对硫醚底物的范围进行了扩展（Table 2）。首先，具有不同电性取代基的二芳基二硫化物，均可顺利与1a反应，获得相应的产物2b-2f，收率为66-90%，ee为90->95%。其次，苯硫醇和4-氟苯硫醇，也是合适的底物，反应获得产物2a和2d，收率为67-72%，ee为90%。对于4-甲基苯硫醇，反应具有较低的对映选择性，如2b。然而，硫代苯甲酸、烷基硫醇以及烷基二硫化物未能顺利进行反应，如2g-2j。此外，二苯基二硒化物可与1a反应，获得83%收率的硒化物3，ee为47%。

（图片来源：ACS Catal.）

紧接着，作者对烯醇底物的范围进行了扩展（Table 3）。一般来说，叔醇底物比伯醇底物的对映选择性更高。2-烯丙基苄醇，可与Ph2S2顺利反应，获得54%收率的产物2k，ee为65%。芳基上含有给电子甲氧基和吸电子三氟甲基的底物，均与体系兼容，如2l和2m。N-烯丙基-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)苯磺酰胺可分别与二苯基二硫化物和4-甲氧基苯基二硫化物反应，获得产物4a和4b。各种取代的4-戊烯醇也与体系兼容，反应获得四氢呋喃产物5a-5d。乙烯基苄醇可获得二氢异苯并呋喃6a和6b。然而，通过该策略未能获得产物6c。

（图片来源：ACS Catal.）

此外，作者通过对反应条件的再次优化后发现，一系列不饱和胺衍生物7，也可进行铜催化的氨基氧硫化和碳胺化反应，获得相应的产物9a-9c（eq 1）。其中，7中的芳基磺酰胺对于实现高对映选择性至关重要。

（图片来源：ACS Catal.）

最后，作者对反应的实用性进行了研究。2a经Pummerer重排可获得相应的醛化合物10，其可进一步还原为醇化合物11（eq 2）；经mCPBA氧化可生成砜化合物12（eq 3）。

（图片来源：ACS Catal.）

总结：

纽约州立大学Sherry R. Chemler课题组报道了一种铜催化非环状烯醇的对映选择性氧硫化反应，从而合成了一系列对映富集的芳基硫甲基取代的四氢呋喃、二氢异苯并呋喃、异色满环和吗啉。该反应具有广泛的底物范围、出色的对映选择性等特点。机理研究表明，反应涉及烯烃的羟铜化以及通过自由基介导的原子转移形成C-S键的过程。

论文信息：

Copper-Catalyzed Enantioselective Oxysulfenylation of Alkenols: Synthesis of Arylthiomethyl-Substituted Cyclic Ethers

Ameya S. Burde and Sherry R. Chemler*

ACS Catal. DOI: 10.1021/acscatal.2c02214

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