CRO甲乙方都可能被FDA抽查，谈中国药科大学因核磁分析原始数据收到警告信

2025年2月7日，一则中国药科大学公共实验平台分析测试中心收到美国FDA公开警告信的新闻传得沸沸扬扬，笔者看了FDA官网原文，分享几点感想及改进建议。

FDA警告信总结了该中心在活性药物成分（API）检测方面严重偏离CGMP的情况。

CGMP即美国食品药品监督管理局（FDA）的现行药品生产质量管理规范（Current Good Manufacturing Practice），是一套用于确保药品生产质量的法规和标准体系，涵盖了药品生产、加工、包装、储存等各个环节，旨在保证药品的安全性、有效性和质量可控性，确保药品符合预定用途和质量标准。如果违背CGMP，依据阶段和轻重程度，会受到警告、停顿整改、召回、罚款、诉讼、市场禁入等惩罚。通过CGMP认证，意味着产品经过了严格的审查和测试，符合美国的标准和要求，也在国际市场上更容易受到认可和接受。

美国FDA CGMP与我国药品GMP相比，核心目标和主要框架是相同的，但对文件记录的要求更为详细和严格，强调记录的完整性、准确性和可追溯性，尤其是在电子记录和电子签名方面有较为完善的规定；此外美国FDA也以检查频率高、检查范围广、处罚力度大而著名，2024年三季度FDA曾向中国连发11封警告信。

FDA原文关于药大分析测试中心的具体偏离主要如下：

（1）未能确保实验室测试记录的完整性。最有代表性的是，某记录仅包含两行数字，没有解释性表头或标题。部分记录缺失样品准备、测试步骤、和系统适用性描述。

（2）部分测试记录缺乏第二人审核。

（3）原始记录难以及时查阅。2023年11月前的1H-NMR（氢谱-核磁共振分析）测试数据被存储在许多外部硬盘中的某几个，难以寻找；且寻找记录的工作严重依赖于仅仅一位存档人员，导致在检查当时，FDA未能查阅这一类数据；当检查过去一定天数后，FDA才看到了有限的记录。

（4）未能确保计算机化系统具有足够的控制措施，可能存在未经授权的访问或数据更改。具体：NMR设备还用于学术教学和研究，而似乎各类用户共享同一个具有完全管理访问权限的登录ID。

最后，FDA要求该中心在整改中提供足够的细节，对上述缺陷进行风险评估和下游影响评估，及时反馈各方，还推荐学习指南文件《Data Integrity and Compliance With Drug CGMP（数据完整性与药品CGMP合规性）》，并聘请CGMP顾问。

笔者观点：

（1）质量是生命，合规是基石

从实验检测人员到管理者都需要具备质量意识与合规意识，把质量与合规纳入高管KPI是一种很好且可行的办法。定期对工作人员进行数据完整性、CGMP和质量管理培训，不能落于形式（签名=培训）。

（2）CRO甲乙双方均在抽查范围

有关新药研发的所有实验和检测数据都要接受合规检查，均应满足真实、准确、完整、可追溯的原则要求。保留原始数据是底线，其覆盖面很大，包括时间、人员、样品、仪器、流程、结果信息等。

而且，这不仅是对甲方药厂的要求，也是对为甲方服务的CRO（包括合同测试实验室）、CDMO等乙方单位的要求；后者被视为前者的延申，其数据、偏差和风险报告均应及时传递。如果乙方测试实验室存在问题，偏离诚信和责任，FDA肯定会为了维护行业信任而要求甲方主体停产整顿，甚至拒绝相关药物进入美国，对甲方造成巨大损失。

所以，当甲方委托乙方开展工作时，应重点考虑其资质、经验、合规记录和质量管理能力；对其提出记录管理、数据安全、质量体系，变更管理以及更多合规操作的要求；在多个时间点，按照FDA的标准对乙方进行合理问询、监督、检查，要求及时出具质量报告和偏差报告。

（3）实验记录，重中之重

更进一步的话，要遵循FDA提示的ALCOA + CCEA原则，即确保记录的可追溯、清晰、完整、原始、准确、及时 + 一致、长久、可获得。

数据完整性是CGMP的关键要素，这包括原始数据的保存、电子记录的审计追踪、以及对数据修改的适当控制。

根据《联邦食品、药品和化妆品法案（FD&C Act）》的规定，在活性药物成分（API）实验室操作、检测、生产、质量控制的任何环节只要不遵守CGMP，就会被认定为掺假和违规。例如，在批记录、检验报告和变更控制记录中发生数据篡改、丢失、记录不全或不可追溯，药大就有这种情况。

另外，不清晰不可读的记录肯定不合格，所以，每一家单位应采用标准化模板和格式，确保规范记录并形成习惯，做到一致和可读。

（4）一人记录，一人审核

数据由第二人审核的制度，看似简单，但意义很大，可以降低错误发生，必须认真完成，绝不能遗漏。

（5）三方验证，权限控制

除了实验室文件记录和样本追踪的要求，系统验证（CSV或3Q）也是必要的，而且在检查和复查中，需要提供这些工作的细节。在本例中，FDA还要求：用于控制NMR设备和存储原始数据文件的计算机化系统，应有足够严格的控制措施，以防止未经授权的访问或数据更改。显然，正确的做法就是为每个用户分配唯一的登录ID，并限制访问权限。

（6）记录载体，妥善保存

本例中，实验数据存储在外部硬盘上，难以检索，以及离开某位工作人员就访问不了记录的情况，可以通过下面几种办法改善：实施更合理的分工和权限控制、建立自动化集中化的记录和备份系统、尝试远程授权机制。

（7）工欲善其事，必先利其器

使用电子实验记录本系统（ELN），可以帮助单位更快更好地满足合规要求，提升质量保证（QA）效率，为药物研发和生产提供良好保障。简单来说：一站式ELN，既方便用，也方便查。

反之，如果继续使用传统纸质实验记录本，那么记录工作始终是质量、合规部门和全单位的痛点。因为，手写纸质记录速度慢，而分散的仪器数据在保存和检索时都很麻烦，效率始终上不去！

两者的区别，可从它们合规有关注意事项来略窥一斑：

对于纸质实验记录本，

（i）要通过坚固的装订方式和选用优质纸张，保证其可靠的质量；

（ii）对记录页进行规范而合理的设计和定制，如设置必要栏目、预留足够空间。

（iii）时刻考虑单位和他人查阅需要，使用钢笔或中性笔等永久性墨笔书写，字迹清晰可辨；使用规范的专业术语，采用国际标准计量单位，有效数字的取舍应符合实验要求，不使用非规范的缩写，已完成记录的空白处也应当用斜线划掉。

（iv）详细记录实验的全过程。内容繁多，只举一例：对于时间敏感的研究，应勤于记录时间，如精确到时分秒。

（v）不得随意涂改：如果记录有误，应采用规范的修改方式，如用单线划去错误内容，在旁边写上正确内容，并注明修改日期和修改人。不允许撕毁任何记录页面。

（vi）及时记录。因记忆非百分百可靠，所以最好在产生或观察到数据的时刻就进行记录，避免事后补记。

（vii）及时审核。实验记录完成后，应由第二人进行审核，确保记录内容的准确性和完整性。除常规审核人应在对应人员记录本上签字确认，还应有QA和更高级管理人员定期对所有人员的纸质实验记录本进行检查，并签署检查意见，这样才能及时发现问题并纠正。

（viii）妥善保存管理，又分5点。

建立存档制度：

空白实验记录本的发放应受控，完成的实验记录本应进行编号、分类存档，便于查找和管理。

提供适宜保存环境：

将记录本存放在干燥、通风、防火、防潮、防虫的环境中，确保记录的安全性和完整性。

规定保存期限：

根据相关法规和实验室要求，确定纸质实验记录本的保存期限，在保存期限内不得随意销毁。当销毁时，应遵循合规要求以及其他相应的规定。

保密处理：

对于涉及商业机密、知识产权或隐私的实验记录，要采取严格的保密措施，如采用专门房间或保险柜来限制访问。

备份与恢复：

对重要的纸质实验记录进行复印和扫描等多重备份，以防原件毁损或丢失。为各种意外准备预案，以便及时恢复记录信息。如实验记录本毁损或丢失，应及时向相关部门报告，并采取相应的补救措施。

对于电子实验记录本，

（i）首先应选择符合FDA《21 CFR Part 11：Electronic Records; Electronic Signatures》法规的电子实验记录本。电子签名能唯一地标识签署人的身份，并表明签署人对电子记录内容的认可，防止伪造或篡改。

（ii）其次重要的是，选择具有强制（不可关闭）审计追踪功能的电子实验记录本，记录数据的修改痕迹和操作流程。

（iii）访问控制。确保一个账户只对应一个人，且有职责设定，只允许做权限范围内的操作（主要指撰写、分享、审核、检查、批注）。还可以考虑额外增设加密系统。

（iv）按业务和阶段的需要，进行系统验证（CSV或3Q），降低合规风险。

（v）此外，电子实验记录本还可以考虑在以下方面助力合规和质量保证：全文搜索和分字段搜索、实验模板（参考GLP规范）、数据有效性验证（自动校验，提示错误）、任务提醒、远程审查、数据备份和恢复、仪器管理/LIMS等扩展接口（供及时和准确获取数据）。

综合来看，电子实验记录本（ELN）学习和实施成本低、效率高、更受监管层信任，所以是大势所趋。

（8）借助外脑，事半功倍

聘请若干CGMP 顾问对实验室运营进行定期评估和指导，协助解决方方面面的合规性问题，确保实验室持续符合CGMP要求。

以上八点思考可概括为：

药企务必从上到下重视合规和质量体系，全方位契合FDA CGMP标准，做好原始记录（研发、生产、质检）的全程规范管理，及时升级到ELN等先进信息系统，积极进行第三方系统验证，聘请资深顾问，以及学习前车之鉴，减少对CGMP的偏离和违背，这样才能顺利打入国际市场（出海）。

事实上，国内GMP对药企的规范要求也有此趋势。感谢您的阅读，欢迎留言交流。

参考资料

1. FDA官网. https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/center-instrumental-analysis-china-pharmaceutical-university-696906-01232025

2. 从南药大FDA警告信看研发QA危机：数据时代如何构筑合规防火墙？

微信公众号|张先生的新药研发质量体系观

https://mp.weixin.qq.com/s/nRZaBoqOnkYywMjlwvnROQ

3. QA应该如何检查电子实验记录本

https://zhuanlan.zhihu.com/p/19322752520