研究表明，阿尔茨海默病的根本原因可能是脑细胞中的脂肪堆积

研究表明，阿尔茨海默病的根本原因可能是脑细胞中的脂肪堆积

原文：Bob Yirka - 2024.03.19

一个由神经学家、干细胞专家和分子生物学家组成的团队，他们分别来自美国的几个机构，并由斯坦福大学医学院的一组人员领导，他们发现了证据表明：阿尔茨海默病的根本原因可能是大脑细胞内的脂肪堆积。这项研究发表在《自然》杂志上。

早期的研究曾提出，阿尔茨海默病是由 β-淀粉样蛋白在神经细胞之间形成的斑块堆积引起的。其他的研究也指出了一种叫做 tau 的蛋白质，它可以在大脑细胞中积累。因此，大部分防止、减缓或停止疾病发展的研究都基于减少或消除这些堆积。但是，如新的研究所发现，疾病发展的根源可能还有其他原因。

当阿尔茨海默病首次被阿洛伊斯·阿尔茨海默 (Alois Albert) 确定时，他注意到除了斑块和 tau 蛋白的积累外，大脑细胞中还有脂肪滴的积累。自那时以来，很少有人努力去确定这些脂肪滴是否可能是疾病的原因。

因此，研究团队专注于 APOE 基因的功能——早期研究已经显示，它编码了一个参与将脂肪滴运输入神经细胞的蛋白质。早期研究还表明，APOE 有四个变体，编号为 1 至 4，其中 APOE4 能将最多的脂肪运入大脑细胞，而 APOE2 则运输最少。

该团队想知道 APOE 的不同变体是否带来不同的阿尔茨海默病发病风险。为了找出答案，他们进行了一些实验。

在第一个实验中，研究人员使用单细胞 RNA 测序，来识别试验神经细胞内的蛋白质。他们将所得结果应用到从携带双份 APOE4 或 APOE3 的阿尔茨海默病死亡患者身上采集的组织样本中。

这是人类额叶皮层的代表性免疫荧光图像，这些皮层与用于单核 RNA 测序实验的组织相邻，图像中染色的是微胶质细胞标记物 IBA1（绿色），ACSL1（红色）和 DAPI（蓝色）。左图是年龄匹配的健康对照者，中图是 AD-APOE3/3 患者，右图是 AD-APOE4/4 患者。

注：

• IBA1（绿色）：IBA1 是 Ionized calcium binding adaptor molecule 1 的缩写，这是一种在髓样胶质细胞（microglia）中表达的蛋白质。由于髓样胶质细胞在大脑免疫反应中起重要作用，IBA1 常被用作髓样胶质细胞的标记。
• ACSL1（红色）：ACSL1 是 Acyl-CoA synthetase long-chain family member 1 的缩写，它是一种酶，能催化长链脂肪酸与辅酶 A 结合，形成脂肪酰辅酶 A，这是脂肪酸代谢的关键步骤。
• DAPI（蓝色）：DAPI 是 4’,6-diamidino-2-phenylindole 的缩写，这是一种荧光染料，能与 DNA 结合，常用于标记和可视化细胞核。

他们发现，携带 APOE4 基因的人的大脑中，有更多带有一种可以增强脂肪滴进入大脑细胞的酶的免疫细胞。在另一个实验中，他们发现将淀粉样蛋白应用到 APOE4 或 APOE3 变体的人的大脑细胞上，会使得细胞积累更多的脂肪。

研究人员表示，这些结果表明，大脑中淀粉样蛋白的积累触发了脂肪进入脑细胞，从而导致阿尔茨海默病的发生。