1. 脆性X综合征
脆性X综合征(Fragile X syndrome, FXS)遗传性智力障碍和孤独症谱系障碍(Autism spectrum disorder, ASD)最常见的单基因病(发病率仅次于唐氏综合征Down syndrome, DS),为X连锁不完全显性遗传病,超过99%的FXS由位于X染色体Xq27.3区域的FMR1(脆性X信使核糖核蛋白1基因, fragile X messenger ribonucleoprotein 1, OMIM 309550)基因5’-UTR区CGG三核苷酸重复序列动态扩增和异常甲基化引起的,其余则是由FMR1基因点突变和缺失引起的。
FMR1基因有17个外显子,长度38kb,在基因的5’-UTR区存在一段数量可变的CGG三核苷酸重复序列,其上游250bp存在一个CpG岛,该CpG岛及CGG重复序列如发生甲基化,则会抑制FMR1基因转录,导致编码脆性X智力迟钝蛋白(Fragile X mental retardation protein,FMRP)的FMR1基因无法正常表达,由于该基因主要在大脑和睾丸中高表达,FMRP蛋白水平下降会显著影响大脑和睾丸生理发育与功能。
2. FXS主要类型
通常CGG重复次数次≤44次被称为正常型(normal);
中间型(intermediate mutation)重复次数为45-54次;
前突变型(permutation mutation, PM)重复次数为55-200次且CpG岛无异甲基化,FMR1基因表达基本正常;
全突变型(full muation, FM)重复次数>200次,通常会伴随CpG岛的异常甲基化,从而影响FMR1基因的转录,进而表现出FXS临床症状。
3. 临床表现
在临床表现上,男性患者通常比女性患者病情严重,男性患者表型为中度到重度的智力障碍,女性患者智力障碍则程度较轻,并且50%的女性携带者智力正常;患者行为上通常表现为注意力缺陷、多动症、焦虑、语言发育迟缓及社会交往困难等。
4. 遗传风险
女性前突变携带者有50%的概率将前突变的等位基因传递给后代,并且前突变有扩增为全突变的风险,风险的大小随前突变的CGG三核苷酸重复次数的增加而增大,当前突变CGG重复次数≥140次时,后代扩增为全突变的概率为100%。
5. 检测方法
临床上的疑似FXS患者,可对其FMR1基因进行分子检测,我国多采用PCR-毛细血管电泳检测FMR1基因的CGG三核苷酸重复次数,若结果为全突变或前突变或全突变临界值(CGG重复次数170-230次),可采用甲基化敏感的金标准Southern印迹杂交(基因组DNA特定序列定位的通用方法)方法检测大片段CGG重复的甲基化情况,但Southern印迹杂交在检测CGG重复次数较少携带者或嵌合体时可能会出现漏检,且费用高、检测时间长,不适用于大规模筛查。在高度怀疑FXS时,CGG检测结果为阴性时,需要补充FMR1基因缺失和致病性位点变异的检测,以确定小概率的FMR1基因点突变和缺失。