生物信息学|使用迁移学习预测未被研究组织中的抗癌药物协同作用

本篇推文引自：Anti-cancer Drug Synergy Prediction in Understudied Tissues using Transfer Learning

1. 摘要

    动机:高通量组合药物筛选在确定癌症治疗方案上具有优势。一个关键的挑战是，对不同类型癌症的体外药物反应的观察积累数量差异很大，其中一些组织(如骨和前列腺)的研究不足。因此，本文的目标是建立一个药物协同预测模型，以克服缺乏研究的组织数据短缺问题。

    结果:从六个不同的数据库中收集了一套完整的癌细胞的遗传、分子和表型特征。开发了一个基于深度神经网络的药物协同预测模型，以整合多模态输入，并利用从数据丰富的组织到数据贫乏的组织的迁移学习。在没有足够的药物组合筛选数据和治疗后转录组的组织中，在预测药物协同作用方面显示出了较高的准确性。本文的协同作用预测模型可以用于在研究不足的组织中对协同药物组合进行排序，从而帮助确定未来体外实验的优先级。

2. 介绍

    药物发现是一个既昂贵又费时的过程。系统地整合以前的研究结果和知识可能会改变游戏规则，从而找出有前景的药物及其组合，以节省成本和加速发现。一种重要的药物反应类型是药物间的协同作用。高通量组合药物的发现有助于治疗复杂的多因素疾病。某些高效的药物组合可能是由两种或两种以上的药物组成。这一结果可归因于药物的添加或协同作用。

    计算药物协同效应预测模型的一个关键挑战是，不同组织的体外药物反应观察量的积累存在很大差异。传统方法的目标是研究常见的组织，如乳腺，肾脏，皮肤，肺。这些方法利用某些细胞系已知的药物反应数据，并试图在数据丰富的组织中发现其他细胞系的药物反应。未被研究的组织包括骨、前列腺和胰腺，许多障碍阻碍了这些组织的药物反应研究。细胞系模型的缺乏使高通量筛选变得困难，这反过来使这些组织的研究更加不足。因此，迫切需要为未被研究的组织开发一种计算药物组合预测工具。

    本文的最终目标是对极有可能在未被研究的组织中产生协同作用的药物组合进行排序，从而帮助确定未来体外实验的优先级。为了达到这个目标，旨在为未被研究的组织开发一个药物反应预测模型。在开发模型时，最关键的挑战是数据稀缺。缓解数据匮乏问题的一种潜在方法是利用数据丰富的组织和数据贫乏的组织之间的信息，因为这些不同的组织在部分基因表达方面具有生物共性，因此对药物的反应方式相似。因此，我们建议利用药物和从数据丰富的组织中学习到的细胞系之间的相互作用，以帮助利用迁移学习提高数据贫乏组织的性能。

3. 结果

    第一个实验是评估用数据丰富的组织训练和测试的模型的准确性(表1)。我们的灵敏度达到了{0.95 AUC, 1.0 NDCG, 115 MSE}，协同作用达到了{0.89 AUC, 0.84 NDCG, 178 MSE}。我们观察到，通过比较ID、ID+F和ID+F+G之间的精度，添加多模态特征可以提高精度。

    在接下来的实验中，将重点转移到未充分研究的组织上。我们分别将模型参数从数据丰富的组织转移到骨和前列腺。我们比较了有和没有迁移模型参数的精度。我们发现迁移学习在大多数情况下提高了骨骼和前列腺的准确性(表2)。在骨骼中，我们达到了0.94 AUC的敏感度。对于协同作用，在迁移学习之后，我们从ID+F+G模型获得了0.83 AUC，但在没有迁移学习的情况下，其准确性也具有可比性。在前列腺组织中，在迁移学习后，我们使用ID+F+G模型获得了0.96 AUC的敏感性和0.86 AUC的协同作用。

    作为一个案例研究，我们使用ID+F+G模型列出了用于骨的预测药物组合。我们根据估计的协同概率选择了前20个组合。在前20个组合中，5个组合实际上是协同的(5/20=25%的命中率)。考虑到只有1.56%的联合用药在骨中具有协同作用，我们的模型对协同用药进行了有效的排序。我们还用ID+F模型列出了前列腺癌的预测药物组合。我们根据估计的协同概率选择了前20个组合。前20个组合中10个实际上是协同的(10/20=50% hit)。在前列腺组织中，只有2.15%的组合是协同的。

4. 讨论

    本文的研究的主要贡献是解决了在研究不足但关键的组织上的药物反应预测。在这些未被充分研究的组织中获得细胞系的困难限制了体外实验，从而成为在这些组织中开发药物的障碍。有了计算药物反应模型的帮助，研究人员可以有效地开展实验。

    虽然本文的研究重点是预测未被研究组织的协同作用，但我们的模型即使在数据丰富的组织上也比基线模型获得了更高的精确度。

    总之，本文的模型是一个端到端的药物协同预测模型，它可以学习药物（根据过去的药物历史、分子结构和靶基因）和细胞系（根据过去的细胞系历史、组织、癌症类型和基线基因表达）之间的相互作用。基于不同组织具有相同的基因表达，因此以相似的方式响应药物，我们采用了从数据丰富的组织到缺乏数据的组织的迁移学习，使协同预测模型适用于缺乏数据的组织。

5. 方法

    本文的模型可以从下面几幅图中大致看出，详细描述参见：Anti-cancer Drug Synergy Prediction in Understudied Tissues using Transfer Learning

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